Late consequences of classic congenital adrenal hyperplasia and its long-term poor control in men (case report and literature review)

Cover Page

Abstract


Congenital adrenal hyperplasia (CAH) due to 21-hydroxylase deficiency (21-OHD) is an autosomal recessive disorder of the adrenal cortex characterized by impairment of cortisol biosynthesis (with possible impairment of aldosterone biosynthesis) and excessive pituitary ACTH release, which promotes oversecretion of intact pathways products: 17-hydroxyprogesterone (17OHP), progesterone, and adrenal androgens – androstendione and testosterone. 21-hydroxylase deficiency, being the most common cause of congenital adrenal hyperplasia is a chronic disorder, that requires life-long glucocorticoid treatment, that aims both to replace cortisol and prevent ACTH-driven androgen excess. Nevertheless, reaching the optimal glucocorticoid dose is challenging because currently available glucocorticoid formulations cannot replicate the physiological circadian rhythm of cortisol secretion. The difficulties in striking the balance between uneffective normalizing of ACTH-level and excess glucocorticoid exposure leads to different abnormalities, that starts to develop at first months of life and progress, frequently gaining especial clinical meaning in adult age. In the present clinical case we introduce 35 years old male patient with salt-wasting form of 21-hydroxylase deficiency, which had either complications considered to progress due to insufficient glucocorticoid therapy, and some metabolic abnormalities, associated with supraphysiological doses of glucocorticoids.


Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Недостаточность фермента 21-гидроксилазы является аутосомно-рецессивным заболеванием, ответственным за 95% всех случаев врожденной дисфункции коры надпочечников (ВДКН) [1, 2]. Фермент 21-гидроксилаза катализирует синтез 11-дезоксикортикостерона из прогестерона и 11-дезоксикортизола из 17-гидроксипрогестерона (17OHP), которые в ходе дальнейших реакций превращаются в альдостерон и кортизол соответственно, в связи с чем снижение активности данного фермента вызывает нарушение синтеза как глюко- (ГК), так и минералокортикоидов (МК) [1]. Нарушение синтеза кортизола приводит к снижению его воздействия на аденогипофиз по отрицательной обратной связи и, следовательно, увеличению секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ), стимулирующего выработку продуктов стероидогенеза выше ферментативного блока: 17OHP, прогестерона и надпочечниковых андрогенов – андростендиона и тестостерона (рис. 1) [2]. Повышение продукции последних приводит к гиперандрогении, выражающейся в нарушении полового развития и гирсутизме у девочек и преждевременном половом созревании, снижении конечного роста и фертильности у обоих полов [3]. Вирилизация наружных половых органов является основным проявлением классических форм ВДКН у новорожденных девочек. В случае позднего начала лечения и у мужчин, и у женщин наблюдаются ускорение роста и раннее половое созревание, а выраженная сольтеряющая форма может приводить к фатальному исходу [4].

 

Рисунок 1. Схема стероидогенеза и его нарушений, вызванных недостаточностью 21-гидроксилазы: CYP11A1 – 20,22-десмолаза («фермент, расщепляющий боковую цепь холестерина»); HSD3B2 – 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназа, тип 2; CYP17A1 – фермент Р450с17; CYP21A2 – 21-гидроксилаза; CYP11B1 –11β-гидроксилаза; CYP11B2 – альдостеронсинтаза; ДГЭА (С) – дегидроэпиандростерон (сульфат); SULT2A1 – ДГЭА-сульфотрансфераза; 17BHSD 17-бета-гидроксистероиддегидрогеназа; АКТГ – адренокортикотропный гормон.

 

Фенотипически заболевание классифицируется на 3 формы в зависимости от выраженности клинических проявлений: классические сольтеряющую и простую вирильную формы и неклассическую, отличающуюся более мягким течением и поздним началом [1]. В исследованиях in vitro была подтверждена корреляция между выраженностью клинической картины и степенью снижения активности 21-гидроксилазы при различных мутациях гена CYP21A2. Мутации, приводящие к полной инактивации фермента, ассоциированы с сольтеряющей формой [5]. Случаи, связанные со снижением активности до ∼2% [5], приводят к простому вирильному типу, в то время как случаи, при которых активность сохранена в пределах от 20% до 75%, – к мягким неклассическим формам [5, 6]. Неклассическая форма характеризуется повышенным синтезом андрогенов после рождения, однако выраженность клинической картины разнообразна, и заболевание может протекать бессимптомно [2].

Отличаясь в зависимости от этнической и расовой принадлежности, распространенность классических форм ВДКН в среднем составляет от 1:5000 до 1:15 000 новорожденных, при том, что большая часть случаев (75%) приходится именно на сольтеряющую форму [7, 8]. По данным неонатального скрининга, в РФ распространенность классических форм составляет 1:9500 [1]. Неклассическая форма ВДКН встречается чаще – с частотой 1:1000 в общей популяции, десятикратно увеличиваясь в некоторых изолированных этнических группах (латиноамериканцы, югославы и евреи ашкенази) [9].

Терапия ГК является основой лечения ВДКН и преследует две цели: восполнить дефицит кортизола и препятствовать гиперсекреции АКТГ, приводящей к избыточной продукции андрогенов. Подбор оптимальной дозы ГК с соблюдением баланса между слишком малой для подавления АКТГ и слишком большой, приводящей к ятрогенному гиперкортицизму, – трудновыполнимая задача, особенно с учетом того, что ни один из имеющихся режимов терапии не способен точно повторить физиологический суточный ритм секреции кортизола [10, 11]. Терапия, направленная на нормализацию АКТГ, зачастую приводит к передозировке ГК и связанным с ней рискам и осложнениям, таким как низкий конечный рост, ожирение, артериальная гипертензия (АГ) [3, 12]. С другой стороны, при недостаточной дозе ГК может наблюдаться отсутствие адекватной супрессии АКТГ, приводящее к гиперандрогении и росту образований в ткани надпочечников и яичек [13] (рис. 2).

 

Рисунок 2. Патогенез поздних осложнений и неадекватного лечения недостаточности 21-гидроксилазы у мужчин: АКТГ – адренокортикотропный гормон; ГК – глюкокортикоиды; ФNМТ – фенилэтаноламин-N-метилтрансфераза; TART – опухоли яичек из остаточной надпочечниковой ткани (от англ. testicular adrenal rest tumors); АГ – артериальная гипертензия; МПК – минеральная плотность костной ткани; ЛГ – лютеинизирующий гормон; ФСГ – фолликулостимулирующий гормон.

 

В данном клиническом наблюдении представлен пациент 35 лет с сольтеряющей формой недостаточности 21-гидроксилазы, у которого были выявлены как осложнения заболевания ВДКН, которые принято считать обусловленными длительной неудовлетворительной компенсацией, так и определенные метаболические изменения, ассоциированные с избыточным воздействием ГК. Данный случай наглядно иллюстрирует отдаленные последствия классической формы ВДКН у мужчин, позволяя детально разобрать весь спектр осложнений самого заболевания, а также последствия его неадекватного лечения.

ОПИСАНИЕ СЛУЧАЯ

Пациент Р., 35 лет (1986 г. р.), с диагностированной на первом году жизни сольтеряющей формой ВДКН поступил в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России для планового обследования и лечения. Пациентом были представлены выписки из других лечебных учреждений и детские медицинские карты с данными, свидетельствующими о том, что заболевание на протяжении всей жизни протекало с эпизодами декомпенсации и неоднократными кризами надпочечниковой недостаточности.

В ходе комплексного обследования в декабре 2011 г. по данным компьютерной томографии (КТ) забрюшинного пространства с контрастным усилением впервые было выявлено объемное образование правого надпочечника: овальной формы с ровными четкими контурами, исходящее от латеральной ножки, размерами 30×26×30 мм, плотностью 23–29 HU в нативных условиях, равномерно накапливающее контраст до 71 HU. Левый надпочечник без изменений.

В конце 2015 г. наблюдалось снижение уровней тестостерона плазмы до 4,96 нмоль/л (9,9–38, здесь и далее в скобках указаны референсные интервалы) и уровня АКТГ – 5,00 пг/мл (9–46). По данным УЗИ органов мошонки, впервые выявлены образования яичек размерами до 2,7 см слева и до 2,2 см в диаметре справа. Повышения уровней опухолевых маркеров (альфа-фетопротеина (АФП) и B-хорионического гонадотропина (В-ХГЧ)) не отмечалось.

С января 2018 г. стал отмечать ухудшение самочувствия, постоянное ощущение дискомфорта в области сердца. По данным исследований, на фоне приема 7,5 мг (1,5 таб.) преднизолона утром выявлялось повышение АКТГ – 401 пг/мл (9–46) и тестостерона – 20,17 нмоль/л (8,9–42) при снижении уровней гонадотропинов: фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) – 1,39 мМЕд/мл (0,95–11,95), лютеинизирующий гормон (ЛГ) – 0,61 мМЕд/мл (1,14–8,75).

По данным анализов, в феврале 2018 г., на фоне увеличения дозы преднизолона до 10 мг в сутки (по 1 таб. утром и вечером), наблюдалось снижение АКТГ – 205 пг/мл (9–46), однако уже через месяц в ходе плановой госпитализации вновь были получены результаты анализов, свидетельствующие о декомпенсации: повышение уровней 17OHP – 19,8 нг/мл (0,5–2,1), тестостерона – 17,2 нмоль/л (9,9–38), андростендиона – 10 нг/мл (0,7–3,6) и АКТГ – 806 пг/мл (9–46). Тем не менее уровни гонадотропинов при повторном исследовании в пределах референсных интервалов: ФСГ – 5,25 мМЕ/мл (0,7–11,1), ЛГ – 1,33 мМЕ/мл (0,8–7,6).

В стационаре проводилась коррекция терапии: отмена преднизолона с переводом на гидрокортизон 20 мг утром и по 10 мг днем и на ночь с добавлением в схему флудрокортизона 100 мкг (1 таб.) утром. В связи с отмечаемыми эпизодами повышения АД непродолжительно принимал антигипертензивную терапию: лизиноприл 10 мг утром и бисопролол 5 мг вечером. После выписки самостоятельно отменил антигипертензивные препараты и скорректировал терапию: преднизолон 5 мг × 2 раза в сутки – утром и днем около 16:00, флудрокортизон 0,05 мг утром натощак, а также гидрокортизон вечером эпизодически 2–3 раза в неделю, на фоне чего отмечал улучшение самочувствия.

По данным мультиспиральной КТ забрюшинного пространства в марте 2018 г., по сравнению с 2015 г. наблюдалась отрицательная динамика в виде увеличения размеров образования в правом надпочечнике до 42×37×20 мм. Образование характеризовалось ровными контурами, плотностью 9–25 HU. При этом структура его стала неоднородной с жировыми включениями плотностью -87 HU размерами до 12 мм. Образование неравномерно слабо накапливало контрастный препарат до 65 HU в артериальную и до 42 HU в венозную, с сохранением участков жировой плотности. Левый надпочечник по-прежнему имел обычную форму, расположение и структуру.

В июне 2018 г. пациент был планово госпитализирован в отделение нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Основными предъявляемыми жалобами на момент поступления были: слабость, повышенная утомляемость, шум в ушах и прибавка массы тела на 15 кг в течение года. В ходе объективного осмотра обращали внимание невысокий рост – 161 см и избыточно развитая подкожная жировая клетчатка, распределенная по абдоминальному типу при весе 87 кг, что свидетельствовало о наличии ожирения I степени (индекс массы тела – 33,6 кг/м2). При пальпации мошонки отмечалась «каменистая» плотность яичек. По данным ежедневной тонометрии в течение госпитализации АД оставалось стабилизированным в пределах нормальных значений без антигипертензивной терапии. По результатам ЭКГ и Эхо-КГ значимой кардиальной патологии не выявлено. По данным гликемического профиля в течение нескольких дней уровень глюкозы крови в различное время суток в пределах нормальных значений.

Исследования в 1-е сутки госпитализации выявили повышение 17OHP более 200 нмоль/л (0,84–9,8), прямой концентрации ренина – 132,9 МЕ/л (2,8–39,9) на фоне уровней электролитов крови в пределах референсных интервалов. По данным других гормональных исследований, отмечалось снижение уровней ЛГ – 0,249 Ед/л (2,5–11), ФСГ – 1,08 Ед/л (1,6–9,7) при уровне тестостерона 16,3 нмоль/л (11–33,5). Наиболее вероятной причиной лабораторных изменений был нерегулярный прием терапии ГК в течение нескольких дней до госпитализации. Уровень тиреотропного гормона (ТТГ) – 1,167 мМЕ/л (0,25–3,5). Результаты других лабораторных исследований: общеклинического и биохимического анализов крови, коагулограммы и общего анализа мочи – без особенностей.

В связи со значимой декомпенсацией в стационаре была осуществлена временная замена преднизолона на дексаметазон в дозе 2 мг/сут (по 1 мг утром и вечером). По результатам контрольных исследований через неделю на фоне проводимой терапии: 17OHP – 12 нмоль (в пределах референсных значений). Уровень ренина повысился по сравнению с предыдущим исследованием до 439,7 МЕ/л. Отмечалось улучшение самочувствия, и пациент был переведен на прежнюю терапию преднизолоном в дозе 5 мг × 2 раза в день (утром после завтрака и вечером (21:00)) с увеличением дозы флудрокортизона до 0,075 мг в сутки (0,05 мг утром натощак и 0,025 (1/4 таблетки) в 16:00).

В ходе госпитализации проведено комплексное обследование с целью оценки прогрессирования осложнений основного заболевания. По данным УЗИ органов мошонки подтверждено наличие неоднородных по структуре образований яичек: правое яичко 4×2×3 см, объем 12 см3, в паренхиме верхнего и среднего сегмента – очаговое образование пониженной эхогенности с неровными, нечеткими контурами 3×2 см, с кровотоком при цветовом допплеровском картировании, с кальцинатами в структуре. Левое яичко 4,0×2,5×2,6 см, объем 13 см3, практически всю толщину которого занимало образование пониженной эхогенности 3,5×2,5 см, выраженно неоднородной структуры, с жидкостными включениями и кальцинатами. Образования расценены как образования яичек из остаточной надпочечниковой ткани (TART – от англ. testicular adrenal rest tumours). С целью оценки фертильности выполнена спермограмма, выявившая азооспермию. При повторном гормональном анализе крови ближе к концу госпитализации отмечено снижение уровня тестостерона сыворотки до 2,85 нмоль/л (11–33,5). С учетом наличия гипогонадотропного гипогонадизма и жалоб на слабость назначена терапия препаратом смеси эфиров тестостерона 50 мг в день местно на кожу с корректировкой дозы по уровню плазменного тестостерона.

Запись на диске мультиспиральной КТ (МСКТ) органов забрюшинного пространства от 12.03.2018 была прокомментирована специалистами отделения лучевой диагностики и хирургом. Образование правого надпочечника расценено как миелолипома. С учетом размеров и незначительной динамики роста рекомендовано динамическое наблюдение.

При выписке пациенту была разъяснена необходимость непрерывного продолжения заместительной терапии препаратами ГК и МК с оценкой степени компенсации по лабораторным показателям с частотой 1 раз в 3–4 мес (до достижения компенсации), а также регулярного динамического обследования для оценки прогрессирования осложнений ВДКН, включающего биохимический анализ крови с исследованием уровней липидного спектра крови, глюкозы и электролитов, МСКТ забрюшинного пространства – 1 раз в 6 мес и УЗИ органов мошонки – 1 раз в год.

В дальнейшем пациент наблюдался в течение около 2 лет, на протяжении которых терапия ГК и МК неоднократно корректировалась в стремлении достигнуть целевых значений лабораторных показателей оценки компенсации.

Для оценки степени компенсации при сольтеряющей форме ВДКН рекомендуется использовать несколько ключевых показателей: 17ОНР, тестостерон, андростендион, гонадотропины – для определения адекватности замещения глюкокортикоидной недостаточности, и ренин и электролиты (K, Na) – минералокортикоидной недостаточности [1, 2]. Почти для всех индикаторов целью является достижение значений в пределах референса. Исключением является 17ОНР, нормальный уровень которого на фоне лечения свидетельствуют о нежелательной сверхкомпенсации. В связи с этим оптимальным является уровень 17ОНР немного выше референса. В рекомендациях Endocrine Society от указания конкретных целевых значений в числовом выражении воздерживаются [2]. По данным НМИЦ эндокринологии, оптимальными критериями адекватности глюкокортикоидной терапии у мужчин являются значения 17ОНР 12–36 нмоль/л (4–12 нг/мл) [1]. Стоит обратить внимание на то, что индикаторами являются не только уровни андростендиона и тестостерона в отдельности, но и их соотношение: андростендион/тестостерон <0,5 свидетельствует об адекватности терапии, в то время как значения >2,0 говорят о плохом контроле и том, что значительная часть определяемого тестостерона имеет надпочечниковое происхождение [2]. В российских рекомендациях говорят о необходимости поддержания уровня ренина на верхней границе нормы или повышенным, но не более чем в 2 раза [1]. Endocrine Society также говорит о желательном достижении референса, если это не приводит к гипертензии.

Ориентируясь на целевые значения, терапия неоднократно корректировалась на протяжении последующих месяцев. Примечательно, что стандартные комбинации не позволяли достичь желаемой лабораторной картины. Терапия гидрокортизоном и преднизолоном в максимально рекомендованных дозировках не снижала в достаточной мере 17ОНР, в то время как терапия дексаметазоном приводила к его чрезмерному подавлению. Коррекция доз в попытке адаптировать стандартные схемы использования одного глюкокортикоидного препарата не позволяла соблюсти необходимый баланс. В итоге компенсации удалось достичь с помощью комбинированной схемы: преднизолон 2,5 мг утром, дексаметазон 0,25 мг днем и флудрокортизон 150 мкг. На фоне данной терапии в январе 2019 г.: 17ОНР – 25,8 нмоль/л (0,5–6,36), тестостерон – 11,52 нмоль/л (8,9–42), андростендион – 2,2 нмоль/л (1,52–6,36), ренин плазмы – 161 мкМЕд/мл (4,4–46,1) при нормальном уровне электролитов, АД и самочувствии, отсутствии прибавки массы тела. Пациенту рекомендовано продолжить ГК терапию без изменений с увеличением суточной дозы флудрокортизона до 200 мкг под контролем АД. По данным динамических обследований увеличения надпочечниковых образований и TART не наблюдалось.

ОБСУЖДЕНИЕ

Методология поиска первоисточников

Для разбора поздних осложнений ВДКН у мужчин нами был осуществлен поиск обзоров литературы и клинических случаев, опубликованных до 2018 г. включительно, посвященных данной тематике в базе данных MEDLINE с использованием инструмента PubMed Search Builder, куда были включены следующие сочетания терминов MeSH: «Adrenal Hyperplasia, Congenital/complications», «Adult»; «Male». При нахождении релевантных работ в них проводился дополнительный поиск через разделы «Источники» («References»), «Схожие статьи» («Similar articles») и «Цитируется в других статьях» («Cited by other articles»).

Молекулярно-генетическое исследование

Причиной недостаточности 21-гидроксилазы являются мутации гена CYP21A2, такие как крупные делеции, конверсии и точечные мутации (включающие небольшие делеции и инсерции) [14]. Гены CYP21A2 и расположенный рядом псевдоген CYP21A1P являются на 98% идентичными [15]. Перенос патологических дефектов, находящихся в неактивном псевдогене, в участки функционального CYP21A2 в ходе гомологической рекомбинации является причиной приблизительно 95% случаев ВДКН из-за недостаточности 21-гидроксилазы [14]. Среди этих распространенных мутаций 20–30% приходится на появление химерного гена CYP21A1P/CYP21A2, появляющегося в результате крупной делеции или конверсии [16]. При этом большинство пациентов являются гетерозиготными и имеют две различные мутации гена CYP21A2 в каждом из аллелей [16], а клиническая картина коррелирует с мутацией, приводящей к менее выраженным нарушениям [2].

В масштабном исследовании 1507 семей с ВДКН было изучено 45 генотипов, представленных 9 наиболее частыми мутациями, присутствующими в одном или обоих аллелях, с целью определения генотип-фенотипической корреляции [17]. По итогам было выявлено, что лишь в 21 из 45 вариантов генотип был строго ассоциирован с определенной формой заболевания. В то время как для простой вирильной формы была характерна фенотипическая вариативность при одних и тех же мутациях, для сольтеряющей и неклассической форм оказалось возможным на основании генотипа предсказать тяжесть клинических проявлений.

В нашем случае у пациента имела место делеция в гене CYP21A2 в обоих аллелях – весьма распространенная гомозиготная мутация Del/Del. С учетом того, что данный генотип в 100% случаев ассоциирован с сольтеряющей формой ВДКН, диагноз нашего пациента не вызывает сомнений [17].

НАРУШЕНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ПЕРЕДОЗИРОВКОЙ ГЛЮКОКОРТИКОИДОВ

ВДКН – хроническое заболевание, и его классические формы требуют лечения ГК на протяжении всей жизни [2]. Однако применение супрафизиологических доз ГК, часто необходимых для контроля гиперандрогении, несет в себе риск развития ятрогенного синдрома Ищенко–Кушинга и ассоциированных с ним рисков [3]. Вместе с тем было показано, что избыточная терапия ГК, так же как и гиперандрогения, приводит к низкому конечному росту [19], ассоциированному с большей распространенностью АГ среди пациентов с ВДКН [20]. Отдельно стоит подчеркнуть больший риск снижения минеральной плотности кости (МПК) у таких пациентов, обусловленный не столько самим применением ГК, но и не зависящим от применяемой терапии низким уровнем дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС), физиологическое повышение которого, наряду с его предшественником – дегидроэпиандростероном (ДГЭА), в норме приходится на период адренархе [21].

Метаболические нарушения и кардиоваскулярный риск: влияние выбора режима глюкокортикоидной терапии

В исследовании Arlt W. и соавт. у 203 пациентов с ВДКН была подтверждена высокая распространенность метаболических нарушений, таких как ожирение (с частотой 41% случаев), избыточная масса тела (37%), гиперхолестеринемия (46%), инсулинорезистентность (29%), остеопения (40%) и остеопороз (7%) [3]. Схожие данные были получены и в российском исследовании 55 пациентов с классическими формами ВДКН в возрасте от 18 до 60 лет, в котором ИМТ ≥25 кг/м2 встречался у 56% женщин и 47% мужчин, аналогично дислипидемия в 69% и 50%, АГ – в 10% и 14%, а нарушения углеводного обмена – в 17% и 7% случаев [12].

Стоит отметить, что в другой работе Falhammar H. и соавт., включавшей 30 взрослых мужчин с ВДКН, распространенность таких явлений, как АГ и дислипидемия, оказалась довольно низкой, что, вероятно, было обусловлено тем, что пациенты старше 50 лет составили всего 13% исследуемых [22]. Тем не менее некоторые изменения, ассоциированные с повышенным кардиоваскулярным и метаболическим риском у пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы, были выявлены именно в группе мужчин ≥30 лет, имевших больший процент жировой ткани, более высокий уровень гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), усиленную секрецию инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, увеличенную частоту сердечных сокращений (ЧСС) и меньший уровень тестостерона в сравнении с контрольной группой, при том, что пациенты младше 30 лет не отличались от группы контроля ни по одному из этих показателей [22].

ГК-терапия ВДКН предполагает возможность использования разных препаратов с различным режимом приема. Известно, что кортизол имеет характерный циркадный ритм синтеза с пиком в 08:00, максимальным снижением в полночь, нарастанием между 02:00–04:00 [23]. Сложность и разнообразие режимов терапии ГК отражает стремление клиницистов контролировать ночное повышение надпочечниковых андрогенов, обусловленное физиологическим влиянием гипоталамо-гипофизарной оси. При этом применяемая терапия в значимой степени адаптируется в зависимости от целей, приоритетных для конкретной возрастной группы. У детей лечение фокусируется на предотвращении нарушений половой дифференцировки, оптимизации роста и пубертатного развития [24], однако с возрастом предпочтение отдается терапии более оптимальной в отношении фертильности в молодом возрасте, предотвращении метаболического синдрома в среднем возрасте и остеопороза у пожилых [25]. В связи с этим у детей предпочтительным ГК является именно гидрокортизон, ввиду его меньшего негативного влияния на конечный рост [26], в то время как у взрослых часто применяются препараты более длительного действия, такие как преднизолон [3, 27]. Следовательно, выбор препарата и режима терапии может зависеть от таких факторов, как возраст, желание сохранения фертильности и признаки вирилизации у женщин [28].

Вопрос о том, в какой степени выбор конкретного глюкокортикоидного препарата и режима терапии оказывает влияние на развитие метаболических нарушений, также вызывает интерес. В исследовании Han T.S. и соавт., целиком посвященном изучению влияния выбора глюкокортикоида, дозы и режима терапии на метаболические параметры, было выявлено, что применение наиболее сильного глюкокортикоида дексаметазона, принимаемого один раз в день, было дозозависимо ассоциировано с увеличением инсулинорезистентности. При этом никакой другой ГК или режим приема не был связан с метаболическими нарушениями [28]. Известно, что назначение ГК в вечернее время оказывает более выраженное негативное влияние на чувствительность тканей к инсулину, чем утренний прием [29]. У пациентов с надпочечниковой недостаточностью и сахарным диабетом (СД) применяются более высокие дозы инсулина [30], а потеря нормального суточного ритма секреции кортизола ассоциирована с инсулинорезистентностью [31]. Хотя ни в одном исследовании не была подтверждена увеличенная распространенность СД 2 типа среди пациентов с ВДКН, в некоторых из них у женщин была доказана увеличенная частота его предиктора – гестационного диабета [27, 32]. Говоря о нарушениях углеводного обмена при ВДКН, стоит сказать и об обратном явлении – описаны случаи выявления среди таких пациентов гипогликемии, связанной с гипоплазией мозгового слоя и нарушением секреции адреналина [33, 34]. ГК способствуют развитию мозгового слоя надпочечника у плода и индуцируют синтез фермента – фенилэтаноламин-N-метилтрансферазы (ФNМТ), катализирующего превращение норадреналина в адреналин. Недостаточное воздействие кортизола в пренатальном периоде приводит к нарушению развития мозгового слоя, что может приводить к адреномедуллярной недостаточности и связанному с ней риску развития гипогликемии [34].

В различных исследованиях были получены данные о большей распространенности среди пациентов с ВДКН и других метаболических нарушений. Показатель ГГТ плазмы, независимо ассоциированный с кардиоваскулярной смертностью, оказался часто повышенным среди мужчин и женщин с ВДКН в возрастной группе ≥30 лет [22, 35, 36]. Увеличенная ЧСС, также являющаяся независимым фактором сердечно-сосудистого риска, варьирует в зависимости от возраста и чаще отмечается мужчин с ВДКН старше 30 лет [22]. Большинство исследований у пациентов с ВДКН не выявило повышенного риска нарушений липидного спектра [27, 37], однако в исследовании Falhammar H. и соавт. у мужчин старшего возраста отмечалось снижение показателя соотношения липопротеидов высокой и низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП) [22]. Ухудшение метаболических параметров схожим образом отмечалось и среди женщин, страдающих ВДКН старшего возраста [27].

Уменьшение конечного роста: причины и корреляция с метаболическими нарушениями

Результаты метаанализа 35 исследований отражают тот факт, что пациенты с ВДКН из-за дефицита 21-гидроксилазы достигают меньшего конечного роста со средним значением на 1,38 стандартных отклонения меньше популяционной нормы и ниже потенциального роста, предполагаемого исходя из антропометрических данных родителей [38]. Результаты ретроспективных исследований, свидетельствующие об отсутствии влияния степени контроля заболевания на конечный рост пациентов с ВДКН [38–40], дают основание полагать, что как гиперандрогения, так и гиперкортицизм оказывают негативное влияние на этот показатель.

Хроническая гиперандрогения в детстве приводит к быстрому соматическому росту с ранним закрытием эпифизарных зон, ограничивающим конечный линейный рост [26]. В то же время избыток андрогенов не оказывает значительного влияния на рост и созревание скелета в течение первых 18 мес жизни, что предположительно связано с нечувствительностью тканей к действию андрогенов в этом периоде [41]. С другой стороны, большие дозы ГК у детей с ВДКН могут привести к снижению интенсивности роста, в особенности в раннем детстве и пубертате, – периодах, когда она максимальна [19]. К числу основных механизмов отрицательного воздействия ГК на рост относятся подавление синтеза гормона роста гипофизом за счет стимуляции усиленного высвобождения соматостатина клетками гипоталамуса, а также угнетение транскрипции генов рецепторов гормона роста и инсулиноподобного фактора роста 1 типа [26]. Принимая во внимание относительную резистентность к действию андрогенов в первые полтора года жизни и негативное влияние ГК в младенчестве и пубертате, рекомендовано снизить прием ГК в эти два ключевых периода до минимальных значений, не стремясь к слишком жесткому контролю заболевания [26]. Согласно рекомендациям по дозированию ГК у пациентов с классическими формами ВДКН 2009 года, для достижения максимального роста в пубертате суточная доза гидрокортизона не должна превышать 17 мг на квадратный метр поверхности тела [19]. По данным метаанализа, заместительная терапия МК, позволяющая снизить дозу ГК, связана с лучшими показателями роста у пациентов с классическими формами ВДКН в сравнении с пациентами, получающими монотерапию ГК [38], что является одним из обоснований рекомендации Endocrine Society об обязательном применении флудрокортизона всеми пациентами с классическими формами ВДКН с момента постановки диагноза и в течение первых лет жизни [2]. Повышение уровня ренина плазмы является маркером минералокортикоидной недостаточности, требующей коррекции заместительной терапии даже при нормальных значениях электролитов крови [18], в связи с чем было принято решение о необходимости увеличения дозы флудрокортизона, принимаемой нашим пациентом.

Связь между конечным ростом и метаболическими нарушениями у пациентов с ВДКН была предметом изучения в британском исследовании CaHASE, показавшем что пациенты с поздно диагностированной классической формой ВДКН, в сравнении с теми, кому диагноз был поставлен рано, чаще получали монотерапию ГК без МК, ассоциированную с меньшим ростом и большей распространенностью АГ [20]. Было выдвинуто предположение, что гиперандрогения и/или избыточное воздействие ГК в детском возрасте, в соответствии с гипотезой программирования [42], может иметь значимые отсроченные эффекты на функционирование сердечно-сосудистой системы, в том числе способствуя развитию артериальной гипертензии. Вместе с тем конечный рост не был ассоциирован с другими измеряемыми метаболическими нарушениями (чувствительностью к инсулину, липидным профилем, ожирением) [20].

Снижение минеральной плотности костной ткани

Повышенный риск переломов в сравнении со здоровой группой контроля, в том числе в области запястья и позвоночника, был выявлен в исследовании, включавшем около 60 взрослых пациенток с различными формами ВДКН [43]. Эти данные согласуются с результатами работы 2015 г., продемонстрировавшей, что пациенты с ВДКН имеют сниженную МПК по Z-критерию в области предплечья и позвоночника [21]. При этом пациенты с классическими формами ВДКН имели более низкий показатель МПК, чем пациенты с неклассической формой с наибольшей разницей по данному показателю в области предплечья.

По данным литературы, к факторам, ассоциированным со снижением МПК, относятся воздействие ГК и низкий уровень андрогенов. Четкая отрицательная корреляция была выявлена между воздействием ГК и МПК в исследовании 32 взрослых пациентов с ВДКН [44] и между рассчитанным индексом накопленной после менархе дозы ГК и МПК в когорте из 13 женщин в работе Hagenfeldt K. и соавт. [45]. На основании комплексного анализа факторов, способных повлиять на МПК, El-Maouche D. и соавт. пришли к выводу, что только уровень ДГЭАС был независимо положительно ассоциирован с МПК в участках, значимо отличавшихся по данному показателю, у пациентов с различными формами ВДКН. Это дает основание полагать, что суммарное воздействие ДГЭАС на протяжении жизни оказывает ключевое воздействие на МПК [21]. Предположение согласуется с результатами, полученными King и соавт., в исследовании 26 взрослых женщин с классическими формами ВДКН, включавшем 12 пациенток в постменопаузе, свидетельствующими о том, что чрезмерное снижение надпочечниковых андрогенов – ДГЭА и ДГЭАС ассоциировано с увеличенным риском потери костной массы [46].

Результаты этих исследований тем более интересны, если учесть, что метаболизм костной ткани тесно связан с адренархе – периодом, характеризующимся началом секреции ДГЭА и ДГЭАС сетчатой зоной коры надпочечника и предшествующим пубархе при нормальном развитии вне зависимости от пола. Важным этапом превращения 17-гидроксипрегнелона в ДГЭА является активация фермента Р450с17, кодируемого геном CYP17A1, обладающего двойной биохимической активностью 17а-гидроксилазы и 17, 20-лиазы [47] в сочетании с ингибированием 3-бета-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа (HSD3B2) в сетчатой зоне [48] (см. рис. 1). Факторы, провоцирующие адренархе, не до конца изучены, но было показано, что кортизол ингибирует HSD3B2 в культурах клеток, а повышение его уровня в надпочечниковой ткани в детстве может способствовать началу адренархе [49]. У пациентов с сольтеряющей формой ВДКН недостаточная секреция кортизола приводит к нарушению развития надпочечника и четкого разделения слоев коры [34], чего не наблюдается при неклассической форме заболевания [50]. Отсутствие типичного адренархе у детей с классической формой ВДКН, в совокупности с выявляемым у них нарушением физиологического повышения уровня ДГАЭС в детстве [51, 52], вероятно, обусловлено упомянутым выше нарушением развития надпочечников, степень выраженности которого коррелирует с тяжестью недостаточности 21-гидроксилазы [34]. Положение о том, что описанное снижение ДГЭА и ДГЭАС у пациентов с ВДКН не связано с терапией ГК, подтверждается низким уровнем ДГЭАС у пациентов с высокими значениями 17OHP и тестостерона плазмы, получавших недостаточные дозы ГК или даже вовсе не получавших лечения [52, 53]. В то же время пациенты с неклассической формой ВДКН могут иметь относительно высокий уровень ДГЭАС на момент постановки диагноза, который, впоследствии снижаясь на фоне лечения, все равно остается выше, чем у пациентов с классическими формами, но ниже, чем у здоровых людей [54]. Поскольку ДГЭА достигает больших значений у мужчин, логично ожидать более сильного влияния нарушенного адренархе на костный обмен именно у них, что находит подтверждение в одном из исследований пациентов с ВДКН [55].

Стоит отметить, что среди всех метаболических нарушений, характерных для мужчин с ВДКН, у нашего пациента удалось подтвердить лишь ожирение и невысокий рост. По данным ежедневной тонометрии артериальной гипертензии зафиксировано не было ни во время, ни после госпитализации. По данным денситометрии снижения МПК не отмечалось. Медикаментозной коррекции выявленные нарушения не требовали, в отличие от необходимости изменения образа жизни, а их небольшой перечень в совокупности с данными о наличии так называемых «АКТГ-зависимых» осложнений свидетельствовал о том, что пациент на протяжении жизни получал преимущественно недостаточные дозы ГК.

НАРУШЕНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОЙ ТЕРАПИИ

Среди пациентов с дефицитом 21-гидроксилазы описана высокая распространенность надпочечниковых образований – до 82% случаев, а у мужчин также и опухолей яичек из остаточной надпочечниковой ткани (TART) – в 94% случаев [13]. АКТГ, являясь важнейшим регулятором роста и функционирования коры надпочечника, усиливает гипертрофию и гиперплазию адренокортикальных клеток, что было подтверждено в исследованиях in vitro [56] и нескольких моделях in vivo [57]. С учетом того, что при недостаточной дозе ГК – терапии отсутствует подавление хронического повышения уровня АКТГ, последнее, по всей видимости, играет ключевую роль в патогенезе этих новообразований.

ОПУХОЛИ ЯИЧЕК ИЗ ОСТАТОЧНОЙ НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ ТКАНИ (TART) И СНИЖЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ У МУЖЧИН

Соответственно своему названию, TART развиваются из атипичных клеток надпочечниковой ткани, в процессе эмбриогенеза опускающихся вместе с тестикулами, и могут выявляться в средостении яичка, а также в сперматогенных канальцах и толще придатка [58]. Несмотря на то что, по некоторым данным, TART выявляются в 3,5% случаев уже среди новорожденных [59], обычный возраст постановки диагноза находится в пределах 20–40 лет. Образования проявляются в виде болезненных, неровных, уплотненных или крупных тестикул [60], увеличенный объем которых может быть ошибочно принят за нормальный пубертатный рост [61]. В ходе УЗИ они визуализируются в виде одно- или чаще двусторонних гипоэхогенных мультифокальных участков, прилежащих к средостению, диаметром 0,2–4,0 см, с нечеткими краями, обычно аваскулярных и редко гиперваскулярных [62]. Гистологически TART напоминают опухоли из клеток Лейдига, но не содержат кристаллов Рейнке [63]. Подобная схожесть двух патологий обуславливает риск необоснованного выполнения орхэктомии у пациентов с ВДКН. Несмотря на то что, с одной стороны, TART могут быть ошибочно приняты за опухоли другого типа, с другой – они могут стать признаком, позволяющим заподозрить недостаточность 21-гидроксилазы в случае отсутствия других клинических проявлений. Это подтверждается данными о том, что в 18% случаев неклассической формы ВДКН корректный диагноз устанавливается только после исследования тестикул [64, 65]. Наличие двусторонних образований, отсутствие метастазов и возможное уменьшение размеров на фоне ГК терапии являются характерными признаками TART, позволяющими поставить верный диагноз [66, 67].

По современным представлениям, в основе патогенеза TART лежит хроническая гиперсекреция АКТГ, однако связь между компенсацией заболевания и развитием TART неочевидна. На функциональном уровне TART отвечают на воздействие АКТГ [68], а ее клетки экспрессируют рецепторы к АКТГ и ангиотензину II, при этом синтезируя специфичные для надпочечниковой ткани стероидные ферменты [69]. Но, несмотря на это, достоверных доказательств в пользу закономерного предположения об уменьшении размеров образований на фоне АКТГ-супрессивной терапии нет. В исследованиях не было выявлено корреляции между уровнем АКТГ и размерами TART, при том, что последние были описаны в том числе и у пациентов, получающих избыточную дозу ГК и, следовательно, имевших подавленный уровень АКТГ [70, 71]. Тем не менее Reisch N. и соавт., анализируя результаты своей работы, также не выявившей связи между АКТГ и объемом образований, подчеркивают, что с учетом особенностей АКТГ, характеризующегося варьирующим уровнем продукции и коротким периодом полураспада, оценка интенсивности его синтеза затруднена, и нарушения суточного ритма секреции в этих исследованиях не могут быть исключены на основании однократных измерений [13]. Интересен тот факт, что корреляция между АКТГ и размером TART в последней работе сохраняла свою силу при условии исключения из статистического анализа тех пациентов, у которых эти опухоли не выявлялись вовсе. На основании этого выдвинута гипотеза, согласно которой у некоторых пациентов отсутствует остаточная тестикулярная надпочечниковая ткань, что объясняет невозможность развития у них TART даже при высоком уровне АКТГ [13].

Нормальный уровень тестостерона, несмотря на очень низкие уровни гонадотропинов, у пациента, не получавшего какого-либо лечения, отражает надпочечниковую гиперпродукцию андрогенов в условиях недостаточности 21-гидроксилазы. Однако после компенсации ВДКН низкий уровень тестостерона и азооспермия могут быть следствием нарушения гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной оси на разных уровнях.

Согласно описанию гистологических изменений, при TART развиваются гипертрофия и гиперплазия остаточной надпочечниковой ткани, обратимые лишь на ранних стадиях. При отсутствии контроля дальнейший рост приводит к сдавлению сети яичка, перитубулярному фиброзу, гиалинизации и лимфоцитарной инфильтрации, свидетельствующим о необратимой стадии повреждений паренхимы тестикул [72]. Наличие сниженного уровня тестостерона при нормальном уровне ЛГ, описанное у некоторых пациентов с крупными пальпируемыми опухолями, дает основание предполагать, что TART оказывают местное негативное влияние на функциональную активность клеток Лейдига, обусловленное как механическим воздействием на нормальную ткань яичка, так и эффектом стероидов, продуцируемых клетками новообразования [73, 74]. Другим более очевидным фактором снижения мужской фертильности при ВДКН является ингибирование синтеза гонадотропинов избытком андрогенов [75, 76]. Кроме их непосредственного воздействия на гипоталамо-гипофизарную систему, имеются доказательства того, что эндогенные эстрогены (такие как эстрон), синтезируемые за счет ароматизации надпочечниковых андрогенов в периферических тканях [77], также могут воздействовать на гипоталамус, ингибируя секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГРГ) и способность клеток гипофиза давать ответ на его воздействие [78, 79]. Низкий уровень тестостерона и гонадотропинов свидетельствует о супрессии синтеза последних, которая наблюдается у пациентов с ВДКН в период декомпенсации и может длительно персистировать после его завершения [70], в то время как обнаружение низкого тестостерона при высоком уровне ЛГ является индикатором непосредственного поражения тестикул [70, 80].

Несмотря на то что у мужчин с ВДКН может сохраняться нормальная фертильность даже на фоне ненадлежащего лечения [75], прогрессирующая атрофия ткани сперматогенных канальцев из-за TART и супрессия гонадотропинов избыточным уровнем надпочечниковых андрогенов по очевидным причинам отрицательно сказываются на репродуктивной функции [39, 70, 71].

Хирургическое удаление TART c целью декомпрессии средостения яичка и устранения обструкции семявыносящих канальцев оказалось неэффективным в отношении улучшения качественных характеристик семенной жидкости [81, 82]. В связи с этим назначение или интенсификация проводимой ГК-терапии для супрессии надпочечниковой гиперандрогении и подавления предполагаемого воздействия АКТГ на TART является основным лечебным мероприятием, способным привести к регрессии образований яичек и восстановлению сперматогенеза [66, 83].

С учетом того, что, несмотря на проводимое лечение, азооспермия может сохраняться [77], интересным представляется успешный опыт применения у пациентов с ВДКН комбинированной заместительной терапии гонадотропинами, позволяющей нормализовать уровень секреции тестостерона, сниженный из-за персистирующей супрессии ЛГ [64]. Лютеотропин/хориогонадотропиновые рецепторы в клетках Лейдига активируются ХГЧ благодаря структурной гомологии с ЛГ [84]. В клиническом случае, описанном в 2014 г., комбинированная терапия ХГЧ и фолликулостимулирующим гормоном, проводимая на протяжении 21 мес, привела к восстановлению низко-нормальной концентрации семенной жидкости с нормальной морфологией и хорошей подвижностью сперматозоидов и завершилась спонтанным оплодотворением. Стоит особо отметить, что фертильность была восстановлена, несмотря на диагностирование вирильной формы ВДКН у пациента только на 30 году жизни и наличие одного единственного гипоплазированного яичка с лишь частично регрессировавшей TART [64]. В случае безуспешности применения медикаментозной терапии вспомогательные репродуктивные технологии, такие как экстракция сперматозоидов из яичка – TESE (от англ. Testicular Sperm Extraction), с последующей интрацитоплазматической инъекцией сперматозоида в яйцеклетку – ИКСИ (от англ. ICSI – IntraCytoplasmic Sperm Injection) могут стать подходящей терапевтической опцией [82].

Таким образом, недостаточность 21-гидроксилазы в отсутствие адекватного лечения может быть причиной снижения фертильности. У мужчин с ВДКН следует отслеживать тестикулярную функцию не только в детском возрасте и пубертате, но и на протяжении всей жизни со строгим соблюдением заместительной терапии. С учетом того, что в России неонатальный скрининг существует только с середины 2006 г. [85], а несольтеряющие формы у мужчин протекают без выраженной симптоматики вплоть до выявления бесплодия и/или TART [1, 64, 65], вероятность встретить в клинической практике пациентов зрелого возраста с недиагностированной ВДКН и снижением репродуктивной функции, по всей видимости, будет сохраняться еще не одно десятилетие. Адекватная супрессия надпочечниковой гиперандрогении может предотвратить ингибирование секреции гонадотропинов и развитие TART.

У нашего пациента имелись TART обоих яичек, лабораторные признаки гипогонадотропного гипогонадизма. С учетом андрогенного дефицита и жалоб на слабость была инициирована терапия смесью эфиров тестостерона. Тот факт, что по данным гормонального анализа за несколько месяцев до госпитализации уровни гонадотропинов были в пределах референса, позволяет рассчитывать на восстановление их уровня с течением времени на фоне адекватной ГК-терапии.

Образования надпочечников

Среди опухолей надпочечников, повышенной частотой выявления которых характеризуются пациенты с ВДКН [13], стоит особо отметить надпочечниковые миелолипомы (НМЛ) [86]. Являясь доброкачественными гормонально-неактивными образованиями, НМЛ состоят из зрелой жировой ткани и различного числа гемопоэтических клеток. При том что распространенность НМЛ в общей популяции относительно низка и по данным аутопсии составляет всего 0,08–0,4% [86], эти образования часто ассоциированы с другими эндокринными заболеваниями надпочечников: синдромом Кушинга, синдромом Конна и феохромоцитомой [86]. Обращает внимание тот факт, что среди пациентов с ВДКН распространенность НМЛ возрастает до 4% [87]. Наиболее широко распространенной теорией патогенеза этих образований является их развитие в результате метаплазии ретикулоэндотелиальных клеток кровеносных капилляров надпочечника в ответ на различные стимулы, такие как хронический стресс, инфекция, некроз и воспаление [88, 89].

Хотя диаметр НМЛ варьирует от 1 см до более чем 30 см, он обычно не превышает 5 см [86]. Образования ≥10 см классифицируются как «гигантские миелолипомы» [90]. Диагностика НМЛ не вызывает больших трудностей. Инструментальные методы (УЗИ, КТ и МРТ) оказываются эффективны в отношении этих образований в более чем 90% случаев [91, 92].

С учетом доброкачественного характера и отсутствия гормональной активности НМЛ главным критерием для определения лечебной тактики являются ее размеры. Для небольших бессимптомных образований менее 5 см в диаметре рекомендован динамический контроль в течение минимум 2 лет [93]. Оперативное лечение рекомендовано в случае наличия дискомфорта или болей в области живота, обусловленных давлением и растяжением окружающих тканей образованием, а также в случае размеров более 5 см, подозрении на разрыв или признаках злокачественности [93]. Daneshmand S. и соавт. рекомендуют выполнение оперативного лечения симптоматических или достигающих размеров ≥7 см образований [91], ввиду повышенного риска спонтанного разрыва с кровоизлиянием в забрюшинное пространство – самого частого осложнения НМЛ по данным литературы [86].

С учетом размеров образования менее 5 см, низкого риска спонтанного разрыва и отсутствия клинических проявлений нашему пациенту было рекомендовано динамическое наблюдение.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Данный случай иллюстрирует повышенный риск развития у взрослых мужчин с классической формой ВДКН поздних осложнений, обусловленных как самим заболеванием, так и его неадекватным лечением. Трудности в определении оптимальной дозы ГК для соблюдения баланса между неэффективным подавлением продукции АКТГ и ятрогенным гиперкортицизмом приводят к изменениям, развивающимся с первых месяцев жизни и прогрессирующим с течением лет, часто приобретая особую клиническую значимость у мужчин в зрелом возрасте. Подбор адекватной дозы и режима терапии ГК, с их своевременной коррекцией в различные возрастные периоды, изменение образа жизни, а также сотрудничество специалистов различных профилей для мониторирования и коррекции возможных осложнений – необходимые составляющие ведения пациентов с недостаточностью 21-гидроксилазы.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

About the authors

Boris M. Shifman

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: boris-11@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1848-8978
SPIN-code: 5898-2088

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD student

Larisa K. Dzeranova

Endocrinology Research Centre

Email: dzeranovalk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0327-4619
SPIN-code: 2958-5555
Scopus Author ID: 6508226164

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

ScD

Ekaterina A. Pigarova

Endocrinology Research Centre

Email: kpigarova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6539-466X
SPIN-code: 6912-6331

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD

Anatoly N. Tiulpakov

Endocrynology Research Centre

Email: anatolytiulpakov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8500-4841
SPIN-code: 8396-1798
Scopus Author ID: 6602807757

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD

Natalia S. Fedorova

Endocrynology Research Centre

Email: fedorova.n.s.12@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9816-5043
SPIN-code: 6599-5612

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD

References

  1. Мельниченко Г.А., Трошина Е.А., Молашенко Н.В., и др. Клинические рекомендации Российской Ассоциации эндокринологов по диагностике и лечебно-профилактическим мероприятиям при врожденной дисфункции коры надпочечников у пациентов во взрослом возрасте. // Consilium Medicum. – 2016. – Т.18. – № 4. – С. 8–19. [Mel’nichenko GA, Troshina EA, Molashenko NV, et al. Russian Association of Endocrinologists clinical practice guidelinesfor diagnosis, treatment and preventive measures in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency patients in adulthood. Consilium Medicum. 2016;18(4):8-19. (In Russ).]
  2. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al. Congenital Adrenal Hyperplasia Due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency: An Endocrine Society* Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):4043-4088. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2018-01865
  3. Arlt W, Willis DS, Wild SH, et al. Health Status of Adults with Congenital Adrenal Hyperplasia: A Cohort Study of 203 Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5110-5121. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-0917
  4. Witchel SF. Congenital Adrenal Hyperplasia. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2017;30(5):520-534. doi: https://doi.org/10.1016/j.jpag.2017.04.001
  5. Tusie-Luna MT, Traktman P, White PC. Determination of functional effects of mutations in the steroid 21-hydroxylase gene (CYP21) using recombinant vaccinia virus. J Biol Chem. 1990;265(34):20916-20922.
  6. Tardy V, Menassa R, Sulmont V, et al. Phenotype-Genotype Correlations of 13 Rare CYP21A2 Mutations Detected in 46 Patients Affected with 21-Hydroxylase Deficiency and in One Carrier. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(3):1288-1300. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-1202
  7. Thil’en A, Nordenström A, Hagenfeldt L, von Döbeln U, Guthenberg C, Larsson A. Benefits of neonatal screening for congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency) in Sweden. Pediatrics. 1998;101(4):E11. doi: 10.1542/peds.101.4.e11
  8. Pang S, Wallace MA, Hofman L, et al. Worldwide Experience in Newborn Screening for Classical Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-Hydroxylase Deficiency. J Urol. 1988;140(6):1606. doi: https://doi.org/10.1016/S0022-5347(17)42164-1
  9. Speiser PW, Dupont BO, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New MI. High Frequency of Nonclassical Steroid 21-Hydroxylase Deficiency. Obstet Gynecol Surv. 1986;41(4). doi: https://doi.org/10.1097/00006254-198604000-00017
  10. Verma S, Vanryzin C, Sinaii N, et al. A pharmacokinetic and pharmacodynamic study of delayed- and extended-release hydrocortisone (Chronocort) vs. conventional hydrocortisone (Cortef) in the treatment of congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf). 2010;72(4):441-447. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2009.03636.x
  11. Debono M, Ross RJ, Newell-Price J. Inadequacies of glucocorticoid replacement and improvements by physiological circadian therapy. Eur J Endocrinol. 2009;160(5):719-729. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-08-0874
  12. Сазонова А.И., Трошина Е.А., Молашенко Н.В. Метаболические нарушения у взрослых пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников // Проблемы эндокринологии. — 2012. — Т. 58, № 5. — С. 3-9. [Sazonova A.I., Troshina E.A., Molashenko N.V. Metabolic disorders in the adult patients presenting with congenital adrenal hyperplasia. Problems of endocrinology. 2012;58(5):3-9. (In Russ).]
  13. Reisch N, Scherr M, Flade L, et al. Total Adrenal Volume But Not Testicular Adrenal Rest Tumor Volume Is Associated with Hormonal Control in Patients with 21-Hydroxylase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2065-2072. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-1929
  14. Chen W, Xu Z, Sullivan A, et al. Junction site analysis of chimeric CYP21A1P/CYP21A2 genes in 21-hydroxylase deficiency. Clin Chem. 2012;58(2):421-430. doi: https://doi.org/10.1373/clinchem.2011.174037
  15. Higashi Y, Yoshioka H, Yamane M, Gotoh O, Fujii-Kuriyama Y. Complete nucleotide sequence of two steroid 21-hydroxylase genes tandemly arranged in human chromosome: a pseudogene and a genuine gene. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83(9):2841-2845. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.83.9.2841
  16. White PC, Speiser PW. Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency 1. Endocr Rev. 2000;21(3):245-291. doi: https://doi.org/10.1210/edrv.21.3.0398
  17. New MI, Abraham M, Gonzalez B, et al. Genotype-phenotype correlation in 1,507 families with congenital adrenal hyperplasia owing to 21-hydroxylase deficiency. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013;110(7):2611-2616. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.1300057110
  18. Griffiths KD, Anderson JM, Rudd BT, Virdi NK, Holder G, Rayner PH. Plasma renin activity in the management of congenital adrenal hyperplasia. Arch Dis Child. 1984;59(4):360 LP-365. doi: https://doi.org/10.1136/adc.59.4.360
  19. Bonfig W, Dalla Pozza SB, Schmidt H, Pagel P, Knorr D, Schwarz HP. Hydrocortisone Dosing during Puberty in Patients with Classical Congenital Adrenal Hyperplasia: An Evidence-Based Recommendation. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(10):3882-3888. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-0942
  20. Han TS, Conway GS, Willis DS, et al. Relationship Between Final Height and Health Outcomes in Adults With Congenital Adrenal Hyperplasia: United Kingdom Congenital Adrenal Hyperplasia Adult Study Executive (CaHASE). J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(8):E1547-E1555. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-1486
  21. El-Maouche D, Collier S, Prasad M, Reynolds JC, Merke DP. Cortical bone mineral density in patients with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(3):330-337. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12507
  22. Falhammar H, Filipsson Nyström H, Wedell A, Thorén M. Cardiovascular risk, metabolic profile, and body composition in adult males with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol. 2011;164(2):285-293. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-10-0877
  23. Debono M, Ghobadi C, Rostami-Hodjegan A, et al. Modified-Release Hydrocortisone to Provide Circadian Cortisol Profiles. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1548-1554. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-2380
  24. Trapp CM, Speiser PW, Oberfield SE. Congenital adrenal hyperplasia: an update in children. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2011;18(3):166-170. doi: https://doi.org/10.1097/MED.0b013e328346938c
  25. Merke DP. Approach to the Adult with Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):653-660. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2417
  26. Bonfig W, Bechtold S, Schmidt H, Knorr D, Schwarz HP. Reduced Final Height Outcome in Congenital Adrenal Hyperplasia under Prednisone Treatment: Deceleration of Growth Velocity during Puberty. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(5):1635-1639. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2006-2109
  27. Falhammar H, Filipsson H, Holmdahl G, et al. Metabolic Profile and Body Composition in Adult Women with Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):110-116. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2006-1350
  28. Han TS, Stimson RH, Rees DA, et al. Glucocorticoid treatment regimen and health outcomes in adults with congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(2):197-203. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12045
  29. Plat L, Leproult R, L’Hermite-Baleriaux M, et al. Metabolic Effects of Short-Term Elevations of Plasma Cortisol Are More Pronounced in the Evening Than in the Morning. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84(9):3082-3092. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.84.9.5978
  30. Elbelt U, Hahner S, Allolio B. Altered insulin requirement in patients with type 1 diabetes and primary adrenal insufficiency receiving standard glucocorticoid replacement therapy. Eur J Endocrinol. 2009;160(6):919-924. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-08-1003
  31. Spiegel K, Leproult R, Van Cauter E. Impact of sleep debt on metabolic and endocrine function. Lancet. 1999;354(9188):1435-1439. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(99)01376-8
  32. Hagenfeldt K, Janson PO, Holmdahl G, et al. Fertility and pregnancy outcome in women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Hum Reprod. 2008;23(7):1607-1613. doi: https://doi.org/10.1093/humrep/den118
  33. Kim MS, Ryabets-Lienhard A, Bali B, et al. Decreased adrenomedullary function in infants with classical congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2014;99(8):E1597-601. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2014-1274
  34. Merke DP, Chrousos GP, Eisenhofer G, et al. Adrenomedullary Dysplasia and Hypofunction in Patients with Classic 21-Hydroxylase Deficiency. N Engl J Med. 2000;343(19):1362-1368. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM200011093431903
  35. Falhammar H, Filipsson H, Holmdahl G, et al. Increased liver enzymes in adult women with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr J. 2009;56(4):601-608. doi: https://doi.org/10.1507/endocrj.K08E-312
  36. Ruttmann E, Brant LJ, Concin H, Diem G, Rapp K, Ulmer H. γ-Glutamyltransferase as a Risk Factor for Cardiovascular Disease Mortality. Circulation. 2005;112(14):2130-2137. doi: https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.105.552547
  37. Mnif MF, Kamoun M, Mnif F, et al. Long-Term Outcome of Patients With Congenital Adrenal Hyperplasia Due to 21-hydroxylase Deficiency. Am J Med Sci. 2012;344(5):363-373. doi: https://doi.org/10.1097/MAJ.0b013e31824369e4
  38. Muthusamy K, Elamin MB, Smushkin G, et al. Adult Height in Patients with Congenital Adrenal Hyperplasia: A Systematic Review and Metaanalysis. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(9):4161-4172. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-2616
  39. Cabrera MS, Vogiatzi MG, New MI. Long Term Outcome in Adult Males with Classic Congenital Adrenal Hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(7):3070-3078. doi: 10.1210/jcem.86.7.7668
  40. Finkielstain GP, Kim MS, Sinaii N, et al. Clinical characteristics of a cohort of 244 patients with congenital adrenal hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(12):4429-4438. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-2102
  41. Claahsen-van der Grinten HL, Noordam K, Borm GF, Otten BJ. Absence of Increased Height Velocity in the First Year of Life in Untreated Children with Simple Virilizing Congenital Adrenal Hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1205-1209. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-1701
  42. Barker DJ, Fall CH. Fetal and infant origins of cardiovascular disease. Arch Dis Child. 1993;68(6):797-799. doi: https://doi.org/10.1136/adc.68.6.797
  43. Falhammar H, Filipsson H, Holmdahl G, et al. Fractures and Bone Mineral Density in Adult Women with 21-Hydroxylase Deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(12):4643-4649. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0744
  44. Jääskeläinen J, Voutilainen R. Bone mineral density in relation to glucocorticoid substitution therapy in adult patients with 21-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 1996;45(6):707-713. doi: https://doi.org/10.1046/j.1365-2265.1996.8620871.x
  45. Hagenfeldt K, Martin Ritzén E, Ringertz H, Helleday J, Carlström K. Bone mass and body composition of adult women with congenital virilizing 21-hydroxylase deficiency after glucocorticoid treatment since infancy. Eur J Endocrinol. 2000;143(5):667-671. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.1430667
  46. King JA, Wisniewski AB, Bankowski BJ, Carson KA, Zacur HA, Migeon CJ. Long-Term Corticosteroid Replacement and Bone Mineral Density in Adult Women with Classical Congenital Adrenal Hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):865-869. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-0745
  47. Дзеранова Л.К., Тюльпаков А.Н., Пигарова Е.А., Рубцов П.М., и др. «Новая мутация в гене CYP17: описание клинического случая». Проблемы эндокринологии. 2006. - Т. 52. - № 6. - С. 41-45. [Dzeranova L.K., Tyul’pakov A.N., Pigarova E.A., Rubtsov P.M., et al. «Novaya mutatsiya v gene CYP17: opisanie klinicheskogo sluchaya». Problems of endocrinology. 2006;52(6):41-45. (in Russ).]
  48. Dardis A, Saraco N, Rivarola MA, Belgorosky A. Decrease in the Expression of the 3β-Hydroxysteroid Dehydrogenase Gene in Human Adrenal Tissue during Prepuberty and Early Puberty: Implications for the Mechanism of Adrenarche. Pediatr Res. 1999;45(3):384-388. doi: https://doi.org/10.1203/00006450-199903000-00016
  49. Topor LS, Asai M, Dunn J, Majzoub JA. Cortisol stimulates secretion of dehydroepiandrosterone in human adrenocortical cells through inhibition of 3betaHSD2. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(1):E31-9. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-0692
  50. Verma S, Green-Golan L, VanRyzin C, et al. Adrenomedullary Function in Patients with Nonclassic Congenital Adrenal Hyperplasia. Horm Metab Res. 2010;42(08):607-612. doi: https://doi.org/10.1055/s-0030-1253385
  51. Sellers EP, MacGillivray MH. Blunted adrenarche in patients with classical congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocr Res. 1995;21(3):537-544. doi: https://doi.org/10.1080/07435809509030471
  52. Völkl TMK, Öhl L, Rauh M, Schöfl C, Dörr HG. Adrenarche and Puberty in Children with Classic Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency. Horm Res Paediatr. 2011;76(6):400-410. doi: https://doi.org/10.1159/000333696
  53. Helleday J, Siwers B, Ritzén EM, Carlström K. Subnormal androgen and elevated progesterone levels in women treated for congenital virilizing 21-hydroxylase deficiency. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76(4):933-936. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.76.4.8473408
  54. Brunelli VL, Chiumello G, David M, Forest MG. Adrenarche does not occur in treated patients with congenital adrenal hyperplasia resulting from 21-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 1995;42(5):461-466. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1995.tb02663.x
  55. Chakhtoura Z, Bachelot A, Samara-Boustani D, et al. Impact of total cumulative glucocorticoid dose on bone mineral density in patients with 21-hydroxylase deficiency. Eur J Endocrinol. 2008;158(6):879-887. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-07-0887
  56. Ulrich-Lai YM, Figueiredo HF, Ostrander MM, Choi DC, Engeland WC, Herman JP. Chronic stress induces adrenal hyperplasia and hypertrophy in a subregion-specific manner. Am J Physiol Metab. 2006;291(5):E965-E973. doi: https://doi.org/10.1152/ajpendo.00070.2006
  57. Helseth A, Siegal GP, Haug E, Bautch VL. Transgenic mice that develop pituitary tumors. A model for Cushing’s disease. Am J Pathol. 1992;140(5):1071-1080.
  58. DAHL E V, BAHN RC. Aberrant adrenal contical tissue near the testis in human infants. Am J Pathol. 1962;40:587-598.
  59. Bouman A, Hulsbergen-van de Kaa C, Claahsen-van der Grinten HL. Prevalence of Testicular Adrenal Rest Tissue in Neonates. Horm Res Paediatr. 2011;75(2):90-93. doi: https://doi.org/10.1159/000316531
  60. Avila NA, Shawker TS, Jones J V, Cutler GB, Merke DP. Testicular adrenal rest tissue in congenital adrenal hyperplasia: serial sonographic and clinical findings. Am J Roentgenol. 1999;172(5):1235-1238. doi: https://doi.org/10.2214/ajr.172.5.10227495
  61. Willi U, Atares M, Prader A, Zachmann M. Testicular adrenal-like tissue (TALT) in congenital adrenal hyperplasia: detection by ultrasonography. Pediatr Radiol. 1991;21(4):284-287. doi: https://doi.org/10.1007/bf02018626
  62. Stikkelbroeck NMML, Suliman HM, Otten BJ, Hermus ARMM, Blickman JG, Jager GJ. Testicular adrenal rest tumours in postpubertal males with congenital adrenal hyperplasia: sonographic and MR features. Eur Radiol. 2003;13(7):1597-1603. doi: https://doi.org/10.1007/s00330-002-1786-3
  63. CLARK R V., ALBERTSON BD, MUNABI A, et al. Steroidogenic Enzyme Activities, Morphology, and Receptor Studies of a Testicular Adrenal Rest in a Patient with Congenital Adrenal Hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 1990;70(5):1408-1413. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-70-5-1408
  64. Rohayem J, Tüttelmann F, Mallidis C, Nieschlag E, Kliesch S, Zitzmann M. Restoration of fertility by gonadotropin replacement in a man with hypogonadotropic azoospermia and testicular adrenal rest tumors due to untreated simple virilizing congenital adrenal hyperplasia. Eur J Endocrinol. 2014;170(4):K11-K17. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-13-0449
  65. Rutgers JL, Young RH, Scully RE. The Testicular “Tumor” of the Adrenogenital Syndrome. Am J Surg Pathol. 1988;12(7):503-513. doi: https://doi.org/10.1097/00000478-198807000-00001
  66. Cutfield RG, Bateman JM, Odell WD. Infertility caused by bilateral testicular masses secondary to congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency). Fertil Steril. 1983;40(6):809-814. doi: https://doi.org/10.1016/S0015-0282(16)47485-6
  67. Cunnah D, Perry L, Dacie JA, Grant DB, Lowe DG, Savage MO, et al. Bilateral Testicular Tumours In Congenital Adrenal Hyperplasia: A Continuing Diagnostic And Therapeutic Dilemma. Clin Endocrinol (Oxf). 1989;30(2):141-147. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.1989.tb03735.x
  68. Hamwi GJ, Gwinup G, Mostow JH, Besch PK. Activation of Testicular Adrenal Rest Tissue by Prolonged Excessive ACTH Production. J Clin Endocrinol Metab. 1963;23(9):861-869. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-23-9-861
  69. Claahsen-van der Grinten HL, Otten BJ, Sweep FCGJ, et al. Testicular Tumors in Patients with Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21-Hydroxylase Deficiency Show Functional Features of Adrenocortical Tissue. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3674-3680. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0337
  70. Stikkelbroeck NMML, Otten BJ, Pasic A, et al. High Prevalence of Testicular Adrenal Rest Tumors, Impaired Spermatogenesis, and Leydig Cell Failure in Adolescent and Adult Males with Congenital Adrenal Hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(12):5721-5728. doi: https://doi.org/10.1210/jcem.86.12.8090
  71. Reisch N, Flade L, Scherr M, et al. High Prevalence of Reduced Fecundity in Men with Congenital Adrenal Hyperplasia. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(5):1665-1670. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2008-1414
  72. Claahsen-van der Grinten HL, Hermus ARMM, Otten BJ. Testicular adrenal rest tumours in congenital adrenal hyperplasia. Int J Pediatr Endocrinol. 2009;2009:624823. doi: https://doi.org/10.1155/2009/624823
  73. Walker BR, Skoog SJ, Winslow BH, Canning DA, Tank ES. Testis sparing surgery for steroid unresponsive testicular tumors of the adrenogenital syndrome. J Urol. 1997;157(4):1460-1463. doi: https://doi.org/10.1016/s0022-5347(01)65023-7
  74. Blumberg-Tick J, Boudou P, Nahoul K, Schaison G. Testicular Tumors in Congenital Adrenal Hyperplasia: Steroid Measurements from Adrenal and Spermatic Veins. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(5):1129-1133. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-73-5-1129
  75. Urban MD, Lee PA, Migeon CJ. Adult Height and Fertility in Men with Congenital Virilizing Adrenal Hyperplasia. N Engl J Med. 1978;299(25):1392-1396. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM197812212992505
  76. Augarten A, Weissenberg R, Pariente C, Sack J. Reversible male infertility in late onset congenital adrenal hyperplasia. J Endocrinol Invest. 1991;14(3):237-240. doi: https://doi.org/10.1007/BF03346799
  77. Bonaccorsi AC, Adler I, Figueiredo JG. Male infertility due to congenital adrenal hyperplasia: testicular biopsy findings, hormonal evaluation, and therapeutic results in three patients. Fertil Steril. 1987;47(4):664-670. doi: https://doi.org/10.1016/s0015-0282(16)59119-5
  78. Winters SJ, Troen P. Evidence for a Role of Endogenous Estrogen in the Hypothalamic Control of Gonadotropin Secretion in Men*. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61(5):842-845. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-61-5-842
  79. Pitteloud N, Dwyer AA, DeCruz S, et al. Inhibition of Luteinizing Hormone Secretion by Testosterone in Men Requires Aromatization for Its Pituitary But Not Its Hypothalamic Effects: Evidence from the Tandem Study of Normal and Gonadotropin-Releasing Hormone-Deficient Men. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):784-791. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-2156
  80. Balestrieri A, Zirilli L, Madeo B, et al. 21-Hydroxylase Deficiency and Klinefelter Syndrome in an Adult Man: Striking a Balance Between Androgen Excess and Insufficiency. J Androl. 2008;29(6):605-609. doi: https://doi.org/10.2164/jandrol.107.004648
  81. Claahsen-van der Grinten HL, Otten BJ, Takahashi S, et al. Testicular Adrenal Rest Tumors in Adult Males with Congenital Adrenal Hyperplasia: Evaluation of Pituitary-Gonadal Function before and after Successful Testis-Sparing Surgery in Eight Patients. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(2):612-615. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2006-1311
  82. Marchini GS, Cocuzza M, Pagani R, Torricelli FC, Hallak J, Srougi M. Testicular adrenal rest tumor in infertile man with congenital adrenal hyperplasia: case report and literature review. Sao Paulo Med J. 2011;129(5):346-351. doi: https://doi.org/10.1590/s1516-31802011000500010
  83. Aycan Z, Bas VN, Cetinkaya S, Yilmaz Agladioglu S, Tiryaki T. Prevalence and long-term follow-up outcomes of testicular adrenal rest tumours in children and adolescent males with congenital adrenal hyperplasia. Clin Endocrinol (Oxf). 2013;78(5):667-672. doi: https://doi.org/10.1111/cen.12033
  84. Padrón RS, Wischusen J, Hudson B, Burger HG, De Kretser DM. Prolonged Biphasic Response of Plasma Testosterone to Single Intramuscular Injections of Human Chorionic Gonadotropin*. J Clin Endocrinol Metab. 1980;50(6):1100-1104. doi: https://doi.org/10.1210/jcem-50-6-1100
  85. Карева М.А., Чугунов И.С. Федеральные клинические рекомендации - протоколы по ведению пациентов с врожденной дисфункцией коры надпочечников в детском возрасте. // Проблемы эндокринологии. - 2014. - Т. 60. - №2 - С. 42-50. [Kareva MA, Chugunov IS. Federal clinical practice guidelines on the management of the patients presenting with congenital adrenal hyperplasia. Problems of endocrinology. 2014;60(2):42. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/probl201460242-50.
  86. Nakayama Y, Matayoshi N, Akiyama M, et al. Giant Adrenal Myelolipoma in a Patient without Endocrine Disorder: A Case Report and a Review of the Literature. Case Rep Surg. 2018;2018:4854368. doi: https://doi.org/10.1155/2018/4854368
  87. Nermoen I, Rørvik J, Holmedal SH, et al. High frequency of adrenal myelolipomas and testicular adrenal rest tumours in adult Norwegian patients with classical congenital adrenal hyperplasia because of 21-hydroxylase deficiency. Clin Endocrinol (Oxf). 2011;75(6):753-759. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2265.2011.04151.x
  88. Meyer A, Behrend M. Presentation and therapy of myelolipoma. Int J Urol. 2005;12(3):239-243. doi: https://doi.org/10.1111/j.1442-2042.2005.01034.x
  89. Lam KY, Lo CY. Adrenal lipomatous tumours: a 30 year clinicopathological experience at a single institution. J Clin Pathol. 2001;54(9):707-712. doi: https://doi.org/10.1136/jcp.54.9.707
  90. Iorio B, Gravante G, Pietrasanta D, et al. [Description of a case of giant adrenal myelolipoma and survey of the literature]. Minerva Chir. 2003;58(4):595-600.
  91. Daneshmand S, Quek ML. Adrenal myelolipoma: diagnosis and management. Urol J. 2006;3(2):71-74.
  92. Kenney PJ, Wagner BJ, Rao P, Heffess CS. Myelolipoma: CT and pathologic features. Radiology. 1998;208(1):87-95. doi: https://doi.org/10.1148/radiology.208.1.9646797
  93. Tyritzis SI, Adamakis I, Migdalis V, Vlachodimitropoulos D, Constantinides CA. Giant adrenal myelolipoma, a rare urological issue with increasing incidence: a case report. Cases J. 2009;2:8863. doi: https://doi.org/10.4076/1757-1626-2-8863

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Figure 1. Scheme of steroidogenesis and its disorders caused by 21-hydroxylase deficiency: CYP11A1 - 20,22-desmolase (“an enzyme that breaks the cholesterol side chain”); HSD3B2 - 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase, type 2; CYP17A1 - enzyme P450c17; CYP21A2 - 21-hydroxylase; CYP11B1 –11β-hydroxylase; CYP11B2 - aldosterone synthase; DHEA (C) - dehydroepiandrosterone (sulfate); SULT2A1 - DHEA sulfotransferase; 17BHSD - 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase; ACTH is an adrenocorticotropic hormone.

View (372KB) Indexing metadata
2.
Figure 2. Pathogenesis of late complications and inadequate treatment of 21-hydroxylase deficiency in men: ACTH - adrenocorticotropic hormone; GK - glucocorticoids; FNMT - phenylethanolamine-N-methyltransferase; TART - testicular tumors from the residual adrenal tissue (from the English testicular adrenal rest tumors); AH - arterial hypertension; IPC - bone mineral density; LH - luteinizing hormone; FSH is a follicle-stimulating hormone.

View (382KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 377

PDF (Russian) - 165

Cited-By


Dimensions


Copyright (c) 2020 Shifman B.M., Dzeranova L.K., Pigarova E.A., Tiulpakov A.N., Fedorova N.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies