Оценка изменения длины теломер хромосом как критерий продолжительности жизни в бариатрической практике

ВВЕДЕНИЕ

Вопрос о продолжительности жизни пациентов с метаболическим синдромом в последние десятилетия является весьма актуальным, поскольку один из главных компонентов данного синдрома, ожирение, значится в списке главных причин преждевременной смертности населения. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), опубликованным в 2016 г., более 1,9 млрд взрослых старше 18 лет имели избыточный вес. Из них свыше 650 млн страдали ожирением. Ежегодно в мире от коморбидных ожирению заболеваний умирают около 2,8 млн человек. Темпы увеличения числа больных, страдающих ожирением, настолько велики, что данное заболевание приобретает характер неинфекционной эпидемии. Ожирение является условием, при котором происходит чрезмерное накопление жировой ткани, что может оказывать неблагоприятное воздействие на здоровье и приводить к уменьшению ожидаемой продолжительности жизни. В соответствии с данными ВОЗ, ожирением обусловлено 44% случаев развития сахарного диабета 2 типа (СД2), 23% ишемической болезни сердца (ИБС) и 7–41% определенных видов рака [1]. Эти расстройства рассматриваются как следствие повышенного окислительного стресса и воспаления в организме.

Увеличение окислительного стресса и воспаления влияет на длину теломер и может ускорить старение, поэтому теломеры являются ключевыми маркерами биологического старения [2]. Они представляют собой специализированные ДНК-белковые структуры, обнаруженные на концах эукариотических хромосом. Длина теломер играет важную роль в регуляции клеточных процессов и клеточной гибели, по состоянию теломер определяют не только продолжительность жизни одной клетки, но и состояние органов, систем и организма в целом.

Целью данного обзора литературы является критическая оценка и обобщение научных знаний о том, как изменяется продолжительность жизни пациентов с метаболическим синдромом после снижения массы тела.

При подготовке литературного обзора нами проведен анализ публикаций за последние 10 лет. Для поиска источников использовали базу данных PubMed, а также сайты издательств Springer и Elsiver для доступа к полнотекстовым версиям статей. Поиск публикаций осуществляли по соответствующим ключевым словам. Для PubMed: telomere length; aging; bariatric surgery; obesity; metabolic syndrome.

ГОМЕОСТАЗ ДЛИНЫ ТЕЛОМЕР

Теломеры представляют собой структуры ДНК, состоящие из тандемных повторов последовательности TTAGGG и ассоциированных белков на концах хромосом человека. ДНК теломер поддерживается высокорегулируемым действием клеточного фермента теломеразы. Посредством этого механизма хромосомная ДНК и гены защищены от повреждений во время процесса деления клетки [3]. Фермент теломераза – это специфический рибонуклеопротеин клетки, который в конечном счете работает как обратная транскриптаза и принимает участие в синтезе активных центров для связывания теломерной ДНК с теломерными защитными белками.

Удлинение теломер происходит в эмбриональном периоде, когда активен фермент теломераза и далее остается активным постнатально в клетках зародышевого пути и в некоторых стволовых клетках [4]. Этот процесс может быть активирован в тканях, которые требуют дальнейшего расширения количества клеток, например, в гемопоэтической системе [4]. В исследовании Gadalla et al. [5] наблюдается увеличение выживаемости реципиентов с трансплантацией костного мозга по поводу лечения апластической анемии, когда донорские ткани обладали более длинными теломерами. Это увеличение выживаемости связано с усилением теломерной способности, которая помогла восстановить гемопоэтическую систему.

Как известно, в S-фазу клеточного цикла происходит репликация ДНК, в результате чего каждый раз происходит недорепликация короткого концевого участка хроматиды. Для того чтобы каждый период репликации не сопровождался потерей значимых последовательностей ДНК, на концах хромосом возникли незначимые последовательности ДНК – теломеры [6]. Укорочение теломер – это механизм, который происходит вследствие нормального деления клеток и репликационного механизма. Данный механизм демонстрируется на опухолевых клетках [7], которые были модифицированы – имели длинные теломеры и высокую активность теломеразы; в лейкоцитах, которые были стимулированы митогеном [8], и в стволовых клетках человека [9]. Таким образом, в норме фермент теломераза активен только в эмбриональном периоде, далее в постэмбриональном периоде происходит только сокращение длины теломер в процессе репликации.

МЕХАНИЗМЫ УКОРОЧЕНИЯ ТЕЛОМЕР

Теломерная ДНК чувствительна к естественной терминальной эрозии за счет различных процессов, включая механизм репликации линейной хромосомной ДНК, которая приводит к уменьшению длины теломер с каждым делением клеток [10], а также процессов, связанных с действием нуклеазы, репликации, рекомбинации ДНК и действием окислительного стресса. Несмотря на то что фермент теломераза способен противодействовать укорочению длины теломер, активность его обычно отсутствует в нормальных клетках взрослого человека. Когда длина теломер уменьшается до критического значения, это приводит к репликативному старению и гибели клеток [11, 12]. Генетическая предрасположенность к более длинным теломерам связана с повышенным риском развития рака [13–15].

В нескольких независимых исследованиях было показано, что уменьшение длины теломерной ДНК человека связано с широким спектром различных заболеваний и для нескольких возрастных групп больных, где можно прогнозировать будущие риски и исходы, включая смертность.

У пожилых людей происходит укорочение теломер во всех клетках крови, но скорость укорочения у всех разная. Изменение длины теломер с возрастом – нестабильный процесс, так, например, наиболее резкое уменьшение длины в лимфоцитах происходит в течение первого года жизни, затем этот процесс замедляется и приблизительно после 30 лет имеет постоянный уровень [16].

При некоторых генетических заболеваниях человека, таких как синдром Дауна, синдром Ди Джорджи, а также при врожденном дискератозе происходит раннее сокращение длины теломер, и это обусловлено несколькими мутациями в гене субъединицы hTERT теломеразы, которая стабилизирует длину теломер [17, 18].

Имеются данные, где показана роль воздействия стресса и его влияние на быстрое укорочение теломер в клетках, и этот эффект зависел от продолжительности и интенсивности воздействия стресса [19]. Повреждается хромосома, ДНК теломеры, а также уменьшается длина теломеры при оксидативном стрессе, независимо от причин, вызвавших стресс. Стаж курения напрямую влияет на степень укорочения теломер, так, чем стаж курения больше, тем сильнее происходит сокращение длины теломер в лимфоцитах [20].

Можно сказать, что изменение длины теломер связано с развитием сердечно-сосудистых (ССЗ) и инфекционных заболеваний [21, 22]. Риск смертности от ССЗ у больных с более короткими теломерами в лейкоцитах крови увеличен в 3 раза, а от инфекционных – в 8 раз [23–25]. Такие же риски смертности отмечены при сахарном диабете 2 типа, что также связано с окислительным стрессом, который, в свою очередь, влияет на длину теломер клеток крови [26].

Бесспорно, ожирение влияет на длину теломер и может ускорить процесс старения. Имеется четкая связь между индексом массы тела (ИМТ) и длиной теломер лейкоцитов, которая варьируется в зависимости от возраста. Ожирение рассматривается как основной детерминант в регуляции старения жировой ткани наряду с метаболическими изменениями, такими как повышение провоспалительных цитокинов, развитие инсулинорезистентности, сахарный диабет 2 типа и ССЗ. По результатам исследования [27] становится ясно, что ИМТ имеет значительную корреляцию с длиной теломер у пациентов моложе 60 лет.

ОПЕРАТИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ОЖИРЕНИЯ И ДЛИНА ТЕЛОМЕР

Распространенность ожирения связана с возрастающей урбанизацией, снижением физической активности и легкой доступностью высококалорийных продуктов. В связи с этим возникает необходимость поиска эффективных способов снижения массы тела.

Традиционно основным методом лечения ожирения был консервативный, однако данный вид терапии носит непродолжительный характер и малоэффективен. С середины XX в. стали разрабатываться хирургические методы коррекции избыточной массы тела. Бариатрическая хирургия сформировалась как отдельная область знаний. Хирургия ожирения широко признана и является наиболее эффективным видом лечения. Это единственный известный метод, который приводит к значительной потере веса и предотвращает его восстановление. В мировой практике используют десятки различных бариатрических операций. Ежегодно проводится более 500 000 хирургических вмешательств по поводу снижения избыточной массы тела. Их них продольная резекция желудка составляет 49%, гастрошунтирование по Ру – 43% всех выполняемых бариатрических операций [28–30].

Основываясь на исследовании [31], авторы утверждают, что после операции гастрошунтирования по Ру пациенты показали значительное снижение ИМТ, и наблюдалось увеличение длины теломер, а также снижение в них окислительного стресса. Следовательно, данная методика операции улучшает фенотип преждевременного старения.

Caetano de Queiroz и соавт. [32] провели исследование, основанное на наблюдении за 120 пациентами через 2 года после гастрошунтирования по Ру, по результатам которого были доказаны эффективность и безопасность операции в борьбе с ожирением и связанными с ним состояниями. Смертность была равна нулю. Среднее значение потери лишнего веса EWL (Exсess Weight Loss) составило 75%. При этом в 4,2% случаях имелись осложнения.

ОБСУЖДЕНИЕ

После хирургического лечения ожирения пациенты резко теряют массу тела в основном в первые 1–2 года [33]. В результате чего происходит снижение уровня провоспалительных цитокинов [34], что влияет в той или иной степени на длину теломер. В исследовании Formichi et al. выявили уменьшение длины через 1 год после хирургического лечения ожирения [35]. Однако Laimer et al., наоборот, отмечали увеличение длины теломер в течение 10 лет после бариатрической операции [36]. Также удлинение длины теломер через 3–5 лет после операции наблюдали другие авторы [37]. Следовательно, нами в результате анализа литературы были получены противоречивые данные по изменению длины теломер.

Вместе с тем важно отметить, что, по данным литературных источников, ключевой особенностью гастрошунтирования является то, что эта операция позволяет пациентам поддерживать значительное снижение массы тела в долгосрочной перспективе. Однако эффекты бариатрической хирургии не ограничиваются только потерей веса, также отмечается улучшение функции жировой ткани и изменение чувствительности к инсулину [38]. По данным ряда авторов [31], выявляется значительное снижение провоспалительных маркеров, таких как интерлейкин-6 и C-реактивный белок у пациентов через 2 года после операции. Это способствует уменьшению окислительного стресса, что предотвращает преждевременное старение и гибель клеток.

Насколько нам известно, в данный момент в мире нет исследований по изучению изменению длины теломер лейкоцитов после бесстеплерных типов гастрошунтирования, которые могут быть наиболее доступными и вместе с тем не менее эффективными, чем бариатрические и метаболические операции по степлерной технологии [39–40]. Но вместе с тем известно, что такие исследования планируется провести в ближайшие годы [41].

Таким образом, результаты представленного литературного обзора указывают на то, что в настоящее время в мире отмечается глобальная тенденция к росту ожирения, ведется множество исследований по лечению и профилактике осложнений данной патологии.

Проанализировав результаты вышеуказанных исследований, стоит сказать о том, что в настоящий момент имеется недостаточное количество знаний в этой области. В доступной литературе было найдено всего 5 публикаций о том, как изменяется длина теломер лейкоцитов, а следовательно, продолжительность жизни после снижения массы тела посредством бариатрических операций, по итогам которых были получены противоречивые данные. Одни авторы утверждают, что длина теломер не увеличивается, а наоборот, уменьшается вследствие катаболического состояния после снижения массы тела [35]. А немало других авторов, которые считают, что происходит значительное восстановление длины теломер, которое связано с уменьшением окислительного процесса в клетках после бариатрической хирургии [31, 36, 37].

Следовательно, данный аспект диктует необходимость продолжения исследования в этом направлении с целью выявления изменения длины хромосомных теломер при ожирении в зависимости от степени снижении массы тела.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В ходе обзора литературы была выявлена патогенетическая значимость длины теломер лейкоцитов в продолжительности жизни пациентов с метаболическим синдромом после бариатрических операций. Также было установлено, что после значительного снижения массы тела наблюдается чаще всего удлинение теломер лейкоцитов. Однако требуются дополнительные исследования, которые могли бы установить влияние снижения массы тела при ожирении на продолжительность жизни и, возможно, раскрыть важные механизмы, лежащие в основе долголетия.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Бекмурзинова Ф.K. – сбор, обработка и анализ публикаций, написание основного текста статьи; Оспанов О.Б. – критический пересмотр содержания статьи, написание текста в разделе «Оперативное лечение ожирения и длина теломер», а также раздела «Обсуждение»; Акильжанова А.Р. – редактирование текста статьи в части вопросов, касающихся гомеостаза длины теломер; Кожамкулов У.А. – редактирование текста статьи в части механизмов укорочения длины теломер; Рахимова С.Е. – составление резюме публикации. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.