«Точка отсечения» витамина D: метод подавления избыточной секреции ПТГ

ОБОСНОВАНИЕ

Постоянство кальций-фосфорного гомеостаза обеспечивается непосредственным контролем регулирующих гормонов: витамина D и паратиреоидного гормона (ПТГ). Вместе они являются важными звеньями системы «обратной отрицательной связи» [1]: при увеличении концентрации витамина D уровень ПТГ начинает снижаться [2]. Однако до сих пор остается открытым вопрос, какой уровень 25(OH)D приводит к стабилизации ПТГ. При определении адекватного референсного интервала витамина D авторы в основном руководствуются результатами исследований, где определен уровень 25(OH)D, при котором уровень ПТГ снижается и достигает плато. Исследования о взаимоотношении ПТГ и витамина D проводятся с 1988 г. [3]. Действительно, в большинстве из них показана взаимозависимость 25(OH)D и ПТГ [4–6]. Однако, анализируя данные различных авторитетных международных профессиональных организаций, прослеживаются некоторые разногласия относительно разделительных точек, определяющих достаточные уровни витамина D для здоровья костной системы [7] (табл. 1). Так, согласно мнению Европейского общества клинических и экономических аспектов остеопороза и остеоартрита ESCEO при поддержке Международного фонда остеопороза (IOF) [8], дефицит витамина D определяется при уровне ниже 10 нг/мл, нормальный его уровень определен в интервале 20–30 нг/мл, а по рекомендациям института медицины США [9] D-дефицит диагностируется при уровне ниже 12 нг/мл, в то время как за норму принято считать 20 нг/мл и более, что соотносится с рекомендациями Национального общества остеопороза Великобритании [10], однако противоречит данным Международного эндокринологического общества [11]. Граница нормы, равная 30 нг/мл и выше, предложена по результатам обзоров, опубликованных по исследованиям взаимосвязи 25(OH)D и ПТГ, в которых показано, что уровень ПТГ начинает расти при снижении уровня витамина D ниже 30 нг/мл [11–14]. Эти данные, однако, не согласуются с исследованием AlQuaiz A.M. [15] et al., где при помощи ROC-анализа установлено пороговое значение 25(OH)D для здоровья костной ткани в популяции Саудовской Аравии, которое составляет 30,0 нмоль/л. В другом исследовании, проведенном в Гонконге [16], с участием 5276 человек старше 20 лет, для определения оптимальной точки отсечения между 25(OH)D и ПТГ с использованием метода трехфазной сегментарной регрессии предполагаемая первая и вторая контрольные точки 25(OH)D при подавлении ПТГ составили 32 нмоль/л (95% доверительный интервал (ДИ) 29–35) и 89 нмоль/л (95% ДИ 77–101). В крупномасштабном исследовании, проведенном в США [17], установлено, что концентрация ПТГ монотонно уменьшалась до концентрации 25(ОН)D выше 70 нг/мл. Также на основании исследования Priemel et al. [18], касающегося связи 25(OH)D с уровнями ПТГ, а также других доказательств снижения риска перелома [19, 20], улучшение мышечной силы [20, 21] и некоторых хронических заболеваний, не связанных с метаболизмом кальция [11, 22, 23], показано, что недостаточность витамина D определяется как 25(OH)D с диапазоном 21–29 нг/мл, и, следовательно, адекватный уровень витамина D соответствует 25(OH)D >29 нг/мл с предпочтительным диапазоном 40–60 нг/мл [11, 22]. При этом существует мнение, согласно которому считается, что поддержание 25(ОН)D в сыворотке крови на уровне 20 нг/мл или выше эффективно по крайней мере для поддержания здоровья костной ткани и фосфорно-кальциевого гомеостаза [24]. Так, например, в исследовании Katrinaki et al. [25] обсуждается «точка отсечения» концентрации 25(OH)D на примере средиземноморской когорты. Одним из основных результатов исследования было резкое снижение концентрации ПТГ ниже верхнего эталонного диапазона 65 нг/мл с незначительным снижением на 20 нг/мл уровня 25(OH)D. Полученные результаты соотносятся с исследованием McKee A. et al. [14] где показано, что уровни ПТГ находились в пределах нормального референсного диапазона в >95% образцов при общем уровне 25(ОН)D ≥20 нг/мл (≥50 нмоль/л) и не связаны со снижением минеральной плотности костной ткани (МПК). Это заставило авторов сделать вывод, что уровень витамина D, равный 20 нг/мл, оптимален, чтобы избежать вторичного гиперпаратиреоза и преждевременной потери МПК. В Российской Федерации в 2014 г. на базе ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России проведено исследование поиска «точки отсечения» витамина D, где получено, что подавление избыточной секреции ПТГ происходит при концентрации 24,8 нг/мл [26]. Таким образом, можно сделать вывод, что вопрос поиска «точки отсечения» витамина D остается открытым, и определение как 25(OH)D, так и ПТГ имеют важное значение для установления оптимальных референсных интервалов.

Таблица 1. Классификация различных уровней витамина D по мнению авторитетных международных профессиональных организаций [7]

ЦЕЛЬ

Установить «точку отсечения» витамина D методом подавления избыточной секреции ПТГ.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Обсервационное одноцентровое одномоментное выборочное неконтролируемое исследование определения «точки отсечения» витамина D у жителей Тюменского региона. Включение участников в исследование проводилось по принципу случайной выборки с помощью программы случайных чисел. Всем участникам исследования проведен скрининг, направленный на верификацию соответствия критериям включения/исключения. Все участники подписали письменное информированное согласие на участие в исследовании. У участников исследования определялся уровень 25(ОН)D и ПТГ в сыворотке крови. Расчет «точки отсечения» производился с использованием метода поиска корреляционной зависимости ПТГ от уровня витамина D, с последующей проверкой полученных данных с помощью ROC-анализа.

Критерии соответствия

Критерии включения:

• условно здоровое взрослое население;
• возраст старше 18 лет;
• проживание на территории Тюменского региона.

Критерии исключения:

• первичный гиперпаратиреоз;
• уровень креатинина в сыворотке крови более 100 мкмоль/л и/или скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м²;
• прием витамина D в любой форме последние 6 мес до исследования.

Условия проведения

В исследование включены лица, проживающие в Тюмени и Тюменском районе.

Продолжительность исследования

Набор осуществлялся в период с ноября 2017 по март 2018 гг. – в период наименьшей инсоляции и короткого светового дня.

Описание медицинского вмешательства

Для определения уровня 25(ОН)D и ПТГ в сыворотке крови осуществлялся забор крови из локтевой вены в утренние часы (с 9 до 11 ч).

Основной исход исследования

Конечный результат исследования – установление «точки отсечения» для витамина D у жителей Тюменского региона путем подавления избыточной секреции ПТГ.

Методы регистрации исходов

Определение ПТГ в сыворотке крови проводили методом хемилюминесцентного анализа с использованием оборудования Immulite 1000 фирмы Siemens. Определение уровня 25(OH)D в сыворотке крови проводились методом ИФА-анализа при помощи тест-систем Euroimmin 25-OH Vitamin D ELISA фирмы Sunrise. Лаборатория участвует в международной программе внешнего контроля и стандартизации 25(ОН)D в сыворотке крови (DEQAS, UK).

Этическая экспертиза

Проведение научно-исследовательской работы одобрено ЛЭК ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет» Минздрава России. Выписка из протокола № 78 от 17.03.2018.

Статистический анализ

Статистическую обработку полученных данных проводили с помощью программы SPSS (версия 17.0). Числовые данные приведены в виде средних значений со стандартным отклонением (M±SD). Для вычисления взаимосвязи между ПТГ и витамином D использовались методы простой линейной и множественной регрессии, а также программы MC Excel и ROC-анализ. Для подтверждения полученных данных взятого за основу метода корреляционной зависимости мы использовали ROC-анализ. ROC-анализ позволяет высокоточно подобрать порог отсечения и выбрать модель с наилучшей прогностической силой. При ROC-анализе статистические модели считались приемлемыми, если они соответствовали следующим критериям: диагностическая чувствительность и диагностическая специфичность более 50%, площадь под характеристической кривой (AUC, Area Under Curve) более 0,6 и порог статистической значимости р≤0,05. Статистически значимыми считали значения критериев, соответствующие р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты (участники) исследования

В исследовании приняли участие 176 человек, 128 (72,7%) женщин, 48 (27,3%) мужчин, средний возраст составил 38,5±9 лет. Уровень витамина D в исследуемой группе составил 21,77±8,41 нг/мл, а значение ПТГ составило 50,45±27,11 нг/мл.

Основные результаты исследования

Используя методы корреляционной зависимости, произведен поиск точки выхода концентрации ПТГ на плато от уровня 25(ОН)D. Точка отсечения 25(ОН)D в сыворотке крови при подавлении избыточной секреции ПТГ составила 23,6 нг/мл, что разделяло корреляции между ln ПТГ и 25(OH)D: R=−0,03 (p<0,05) и R=0,99 (p<0,05) (рис. 1).

Рисунок 1. Зависимость ln(ПТГ) от 25(OH)D. Черная линия изображает оптимальную регрессионную зависимость справа и слева от значения 23,6.

Полученные результаты подтвердили свою статистическую значимость при использовании ROC-анализа (рис. 2)].

Рисунок 2. ROC-кривая расчета разделительной точки по полученным данным

В нашем исследовании AUC составила 0,790. Для выбранной точки разделения чувствительность составила 81,3%, специфичность – 72,8%, что говорит о высокой чувствительности и специфичности данного показателя.

Нежелательные явления

За весь период проведения исследования нежелательные явления зарегистрированы не были.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Проведенный математический анализ зависимости 25(OH)D и ПТГ показал значение «точки отсечения» витамина D, равное 23,6 нг/мл.

Обсуждение основного результата исследования

Анализируя литературные данные и результаты собственного наблюдения, можно сделать вывод об отсутствии единой стратегии относительно разделительных точек [8–11]. Это может быть связано с несколькими факторами, например, такими, как географический регион проживания, а также уровень обеспеченности витамином D в данной популяции.

Ограничения исследования

Основным ограничением нашего исследования является маленький объем выборки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

«Точка отсечения», равная 23,6 нг/мл, является оптимальной для подавления избыточной секреции ПТГ. Стоит отметить, что наши данные соотносятся с результатами аналогичного исследования, проведенного в ФГБУ «НМИЦ эндокринологии» Минздрава России. Примечательно, что в обоих исследованиях значения витамина D ближе к 20, а не к 30 нг/мл. Совокупность этих результатов может явиться основой для дальнейшей отработки «точки отсечения» витамина D для российской популяции, а полученные данные могут быть использованы для уточнения классификаций дефицита, недостаточности и оптимальных уровней витамина D для населения Российской Федерации.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источники финансирования. Проведение исследования и подготовка статьи осуществлены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.