Pegvisomant and current approaches to the medical treatment of acromegaly (literature review and case report)

Cover Page

Abstract


This review provides the main results of clinical trials and the literature on the experience of using pegvisomant, the first drug from the class of growth hormone receptor antagonists. The mechanism of action of the drug, its effectiveness with respect to disease control and its effect on complications, information on adverse events, and brief information on the experience of use during pregnancy are discussed in detail. In conclusion, a clinical observation of successful use of pegvisomant in resistant to standart treatment acromegaly is given. A discussion of the available literature data, the results of clinical studies and practical experience allows us to conclude that the drug is highly effective in terms of achieving biochemical remission of acromegaly, and also has a number of additional valuable properties: it is capable of improvement of patients’ glucose metabolism and quality of life and has a minimal amount of adverse events. Pegvisomant is currently registered in the Russian Federation only for use in monotherapy; the possibility of combination therapy with somatostatin analogues will additionally allow to reliably control the growth of the pituitary adenoma and significantly cut treatment costs by reducing the dose of pegvisomant. These features of the drug make it very relevant when discussing issues related to drug therapy of acromegaly, and suggest a good prospect for use in clinical practice.


Full Text

ВВЕДЕНИЕ

В условиях пролиферации соматотрофов (клеток передней доли гипофиза) и гиперсекреции ими гормона роста (ГР) развивается акромегалия [1]; избыток ГР при данном заболевании приводит к таким осложнениям болезни, как разрастание мягких тканей, артериальная гипертензия, сахарный диабет, обструктивное апноэ во сне, артропатии, а также нарушение сердечной функции. Повышенные уровни сывороточного ГР и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) ассоциированы с высокой смертностью от акромегалии, а достижение пациентами биохимической ремиссии обеспечивает не только значительное уменьшение числа осложнений, но и приближение уровня смертности к показателю, близкому в популяции в целом [2].

Хирургическое лечение акромегалии является методом выбора, однако его эффективность зависит от резектабельности опухоли и квалификации нейрохирурга. В случае если проведение операции невозможно, а также при отсутствии ремиссии после оперативного вмешательства, может быть рекомендовано медикаментозное лечение. Медикаментозной терапией первой линии при отсутствии ремиссии после хирургического лечения являются аналоги соматостатина длительного действия. Согласно Европейскому консенсусу 2018 г. по терапевтическим исходам при акромегалии, при наличии нарушений углеводного обмена и недостаточном контроле заболевания препаратами первой линии рекомендован переход на пэгвисомант в монотерапии или, при росте опухоли, в комбинации с аналогами соматостатина [3].

Пэгвисомант – препарат для подкожного введения, одобренный для использования в суточных дозах от 10 мг до 30 мг (в Российской Федерации в настоящее время зарегистрирован только для использования в монотерапии, доступные дозировки – 10, 15 и 20 мг). В литературе имеются сведения об опыте увеличения дозы до 60 мг в сутки, а также о назначении препарата в режимах, предполагающих более редкие инъекции (один или два раза в неделю), однако в связи с отсутствием исследований по безопасности таких режимов использование доз более 30 мг в сутки в настоящее время не рекомендуется в клинической практике. Терапия пэгвисомантом показала высокую эффективность в отношении нормализации уровня ИФР-1 в клинических исследованиях: достигнут биохимический контроль у 90% и более пациентов [4–6]. В условиях «реальной жизни» эта цифра ближе к 60%, что, вероятно, связано с различиями в дозах – используемые в клинической практике дозы, как правило, значительно ниже и редко достигают максимальных: по данным исследования ACROSTUDY, средняя доза пэгвисоманта составила 18 мг в сутки [7]. Согласно данным мировой литературы, использование комбинированной терапии аналогами соматостатина длительного действия и пэгвисомантом обладает рядом важных преимуществ: улучшает чувствительность к инсулину по сравнению с монотерапией аналогами соматостатина длительного действия, уменьшает объем опухолевой ткани в отличие от монотерапии пэгвисомантом и, кроме того, позволяет достичь существенного снижения необходимой дозы пэгвисоманта – до 50%, что приводит к значительному уменьшению затрат на лечение [8, 9].

Механизм действия пэгвисоманта

Пэгвисомант – это генно-инженерный аналог человеческого ГР, который действует как высокоселективный антагонист рецептора ГР [10]. Рецептор ГР должен димеризоваться, чтобы эффективно активировать внутриклеточную передачу сигналов, связанную с рецептором ГР, и димеризация зависит от связывания двух структурно различных областей внутри молекулы ГР (сайт 1 и 2). Пэгвисомант имеет восемь аминокислотных замен. Семь содержатся в области связывания сайта 1 и предназначены для увеличения его аффинности. Одна находится на сайте 2 и включена для снижения сродства. Следовательно, пэгвисомант связывается с рецептором ГР, но не вызывает димеризации и связанной с рецептором ГР трансдукции сигнала [11].

Влияние на инсулинорезистентность и углеводный обмен

ГР повышает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и моноцитарного хемотаксического протеина-1 в зрелых адипоцитах, тем самым повышая воспалительный потенциал зрелых адипоцитов. Таким образом, ГР может стимулировать резистентность к инсулину в жировой ткани при активной акромегалии [12]. Устойчивое повышение уровня VEGF вызывает гиперваскуляризацию островков поджелудочной железы, фиброз и воспаление, что приводит к гибели β-клеток и гипергликемии, а также указывает на прямую роль VEGF в нарушении метаболизма глюкозы [13].

На животных моделях показано, что избыток ГР ассоциирован с резистентностью к инсулину. Пациенты с акромегалией также обладают резистентностью к инсулину, в результате чего могут развиваться различные нарушения углеводного обмена. При лечении пэгвисомантом длительностью до 18 мес уровень инсулина в сыворотке натощак снижается примерно на 50%, кроме того, снижается уровень глюкозы в сыворотке натощак [5]. На фоне терапии пэгвисомантом отмечается улучшение чувствительности к инсулину, а также уменьшаются концентрации свободных жирных кислот, однако не отмечено динамики в массе тела [14]. При терапии аналогами соматостатина увеличивается уровень HbA1c, тогда как при терапии пэгвисомантом уровень HbA1c снижается. Распространенность нарушений углеводного обмена (нарушение толерантности к глюкозе, нарушение гликемии натощак или сахарный диабет) у пациентов с контролируемой акромегалией во время терапии аналогами соматостатина выше, чем у тех, у кого достигнут биохимический контроль заболевания с помощью пэгвисоманта [15]. Кроме того, благодаря улучшению гликемического профиля, на фоне терапии пэгвисомантом появляется возможность уменьшить объем гипогликемической терапии [16]. При переходе с октреотида длительного действия на пэгвисомант у пациентов с диагностированным ранее сахарным диабетом и нарушением гликемии натощак снижаются концентрации глюкозы натощак, что, вероятно, ассоциировано с улучшением функции β-клеток островков поджелудочной железы в результате прекращения ингибирующего действия октреотида длительного действия на секрецию инсулина (соматостатин и его аналоги снижают выделение инсулина как у здоровых людей, так и у пациентов с избытком ГР) [17].

При сравнении получающих терапию пэгвисомантом пациентов с сахарным диабетом и без него отмечена более редкая нормализация уровня ИФР-1 у пациентов с сахарным диабетом, чем у пациентов, не имеющих диабета (64% в группе больных диабетом по сравнению с 75% в группе пациентов, не имеющих диабета). Среднее снижение уровня HbA1c в течение первых 6 мес терапии было значимым только у пациентов, получавших исключительно пэгвисомант (p<0,01), а у пациентов, получавших комбинированную терапию, значения HbA1c существенно не снизились. Таким образом, следует отметить, что больным сахарным диабетом в целом и в особенности пациентам, получающим инсулинотерапию, требуются существенно более высокие дозы пэгвисоманта для нормализации уровня ИФР-1 по сравнению с пациентами, не имеющими диабета [18]. Необходимость использования более высокой дозы пэгвисоманта у гиперинсулинемических больных сахарным диабетом по сравнению с пациентами, не имеющими диабета, может быть объяснена большим числом рецепторов ГР в печени у больных диабетом, что требует более высоких концентраций пэгвисоманта для полной блокады рецепторов [19].

Пэгвисомант и содержание ГР

При введении антагониста рецепторов ГР снижается концентрация ИФР-1 в сыворотке крови, что стимулирует выработку самого ГР [20]. Уровень эндогенного ГР во время терапии пэгвисомантом увеличивается дозозависимым образом, но достигает плато во время длительной терапии стабильной дозой пэгвисоманта, а изменения ИФР-1 коррелируют обратно пропорционально с изменениями уровней пэгвисоманта в сыворотке. Тот факт, что эндогенный уровень ГР в сыворотке достигает плато, обнадеживает с точки зрения безопасности, однако возникает вопрос, может ли вызванное блокадой ГР нарушение механизма регуляции секреции ГР по принципу обратной связи приводить к стимуляции роста аденомы гипофиза? Согласно литературным данным, не установлено связи между прогрессированием опухоли и лечением пэгвисомантом [21, 22].

Помимо нарушений углеводного обмена, к влияющим на отношения ГР и ИФР-1 и способным модулировать ответ на лечение пэгвисомантом параметрам относятся пол и прием пероральных эстрогенов. Женщинам требуется приблизительно на 20% (в среднем на 4,7 мг) более высокая доза пэгвисоманта, чем мужчинам, для достижения одинаковых средних концентраций препарата в плазме. Кроме того, пациентам, получившим лучевую терапию, требовалось в среднем на 3,3 мг/сут меньше пэгвисоманта, чем не имеющим в анамнезе лучевой терапии [23].

«Внепеченочная» акромегалия

Эффект терапии аналогами соматостатина опосредован не только снижением патологической секреции ГР аденомой гипофиза. Аналоги соматостатина также уменьшают концентрацию инсулина в воротной вене, в результате чего в печени снижается плотность рецепторов ГР и уменьшается выработка ИФР-1. Таким образом, печень становится относительно резистентной к ГР, тогда как другие ткани организма все еще подвергаются его избыточному воздействию (рис. 1). [24]. Сохраняющаяся «периферическая», или «внепеченочная», акромегалия может приводить к сохранению клинических проявлений акромегалии и негативно влиять на качество жизни. С помощью специальных опросников (AcroQoL и PASQ) обнаружено, что даже при нормализации уровня ИФР-1 в сыворотке пациенты, получающие терапию аналогами соматостатина, не избавляются в полной мере от симптомов акромегалии, в связи с чем качество жизни остается существенно сниженным. Пэгвисомант показал эффективность в отношении «внепеченочной» акромегалии: после добавления еженедельной инъекции низкой дозы (40 мг) пэгвисоманта у пациентов, достигших биохимического контроля заболевания на терапии аналогами соматостатина, наблюдалось значительное улучшение качества жизни. Примечательно, что эти улучшения не сопровождались дальнейшим значимым снижением уровней ИФР-1 в сыворотке. Это наблюдение поднимает вопрос о том, является ли общий сывороточный ИФР-1 надежным параметром для оценки ремиссии акромегалии [25].

 

Рис. 1. Эффекты аналогов соматостатина и пэгвисоманта у пациентов с акромегалией (адаптировано из [24])

 

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Первое место в структуре смертности пациентов с акромегалией занимают сердечно-сосудистые осложнения. Сердечно-сосудистый риск, ассоциированный с акромегалией, вероятно, связан с системными осложнениями заболевания, главным образом гипертонией, нарушениями углеводного обмена, апноэ во сне и дислипидемией. При краткосрочном лечении пэгвисомантом масса миокарда левого желудочка снижается вместе с максимальной частотой сердечных сокращений (ЧСС), а при долгосрочной терапии снижается средняя и минимальная ЧСС. Кроме того, пэгвисомант может оказывать благоприятное влияние на нарушения сердечного ритма, наиболее вероятно, путем прямого воздействия на водители ритма и мембраны кальциевых каналов, связывая и блокируя рецепторы ГР, экспрессируемые в проводящей системе сердца [26]. Таким образом, продолжительное лечение пэгвисомантом не обладает аритмогенным действием, снижает ЧСС и массу сердечной мышцы, увеличивает фракцию выброса, что способствует предотвращению развития гипертрофической кардиомиопатии и сердечной недостаточности.

Известно, что акромегалия ассоциирована с повреждением сосудов, увеличением толщины сосудистой стенки и нарушением сосудистой функции. Матриксные металлопротеиназы из вида желатиназ 2-го и 9-го типов (MMP-2 и ММР-9) участвуют в ремоделировании как миокарда, так и сосудистой стенки. ММР-2 преимущественно синтезируются в мезенхимальных клетках, в частности, в клетках гладких мышц сосудов. Миграция клеток гладких мышц сосудов способствует развитию патологических состояний сосудов, включая гиперплазию интимы, которая является маркером эндотелиальной дисфункции. Таким образом, ММР-2 и VEGF вносят вклад в развитие сердечной и эндотелиальной дисфункций, которые ведут к кардиомиопатиям и сосудистым заболеваниям, таким как гипертония. Пациенты с активной фазой акромегалии имеют повышенные уровни ММР-2 и VEGF, которые нормализуются при лечении пэгвисомантом [27].

У пациентов с акромегалией отмечены уменьшение регионарного кровотока в плечевой артерии и увеличение местного сосудистого сопротивления. Исследование периферической микроциркуляции обнаружило значительно меньшее количество и длину капилляров, значительно большее число извитых сосудистых петель и капилляров у пациентов с акромегалией по сравнению со здоровыми субъектами. Изменения в микроциркуляции наблюдались, в том числе, у небольшой группы пациентов, не страдающих диабетом и гипертонией. Увеличение КИМ (комплекса интима-медиа) сонных артерий, а также поток-опосредованное расширение плечевой артерии выявлено как у пациентов с активной фазой болезни, так и у излеченных пациентов с акромегалией по сравнению со здоровыми субъектами. Длительное лечение пэгвисомантом приводило к незначительному снижению толщины стенок сонных артерий и существенному улучшению функции плечевых артерий у пациентов с акромегалией, не восприимчивых к аналогам соматостатина, однако после 18-месячного лечения поток-опосредованное расширение плечевой артерии не нормализовалось, что позволяет предположить, что повреждение сосудов может быть лишь частично обратимым или для полного восстановления требуется более длительный период лечения [28].

Безопасность применения пэгвисоманта

При сравнении связанных с лечением неблагоприятных событий во время терапии пэгвисомантом или октреотидом длительного действия были отмечены в основном желудочно-кишечные расстройства (диарея, боль в животе, тошнота). Частота образования камней в желчном пузыре и билиарного сладжа была значительно выше у пациентов, получавших октреотид длительного действия по сравнению с пациентами, получавшими пэгвисомант. Реакции в месте инъекции чаще встречаются при ежедневном введении пэгвисоманта, чем при ежемесячном введении октреотида длительного действия, но эти реакции не требуют прекращения терапии [29].

При терапии пэгвисомантом должна проводиться оценка ферментов печени, в особенности трансаминаз, поскольку у 15% пациентов возникает транзиторное повышение ферментов печени (ТПФП). Наиболее внимательно следует проводить контроль в первый год терапии, так как обычно именно в это время регистрируется ТПФП [9], однако развитие этого состояния, как правило, не требует коррекции доз препаратов [30]. Пациенты с сахарным диабетом 2 типа имеют в 2,3 раза больший риск развития данного явления; для них также характерно более раннее развитие этого явления. Механизм развития данного эффекта не установлен, но так как больные с сахарным диабетом 2 типа более склонны к нему, можно предположить, что резистентность к инсулину и накопление липидов в печени могут предрасполагать к ТПФП. Пациенты, получавшие лечение более 2 лет, не имели ТПФП, хотя кумулятивная доза препарата была намного выше, чем у пациентов с данным событием. Более высокий риск развития ТПФП имеют лица мужского пола, а также получающие монотерапию пэгвисомантом, имеющие генотип UGT1A1*28 (синдром Жильбера) [31].

В отношении удобства применения между пэгвисомантом и аналогами соматостатина наблюдается значимое отличие в показателях ОСУЛС (опросник степени удовлетворенности лекарственным средством): пэгвисомант оказался менее удобен в использовании для пациентов по сравнению с октреотидом и ланреотидом, что можно объяснить необходимостью ежедневных инъекций [32].

Применение пэгвисоманта во время беременности

В 2007 г. описан первый случай применения пэгвисоманта во время беременности: уровень пэгвисоманта в пуповинной крови и грудном молоке оказался минимальным, близким к диапазону, который можно обнаружить у нелеченых пациентов с акромегалией [33]. Несмотря на то что количество зарегистрированных случаев беременности на фоне воздействия пэгвисоманта невелико, представленные данные не предполагают развития нежелательных явлений при применении пэгвисоманта, влияющих на исход беременности. Использование пэгвисоманта во время беременности не рекомендуется [34].

КЛИНИЧЕСКОЕ НАБЛЮДЕНИЕ

Мы приводим клиническое наблюдение пациентки С., 1987 г.р., у которой отсутствовала ремиссия заболевания на фоне медикаментозной терапии аналогами соматостатина в максимальной дозе и каберголином после проведения двухкратного хирургического, а также лучевого лечения. Назначение пэгвисоманта в минимальной дозе позволило быстро достичь биохимического контроля, а также эффективно купировать выраженную клиническую симптоматику.

Из анамнеза известно, что с 2007 г. у пациентки отмечались симптомы акромегалии. В 2011 г. по месту жительства установлен диагноз акромегалии: выявлено повышение уровня ИФР-1 до 439,2 нг/мл, ГР до 27,97 нг/мл, при проведении МРТ головного мозга визуализирована макроаденома гипофиза размерами 23×16×21 мм с супра-, инфра-, параселлярным ростом. С 2011 г. пациентка наблюдается в отделении нейроэндокринологии и остеопатий ФГБУ ЭНЦ; в 2011 г. проведена первая трансназальная аденомэктомия, в послеоперационном периоде с связи с отсутствием полной ремиссии инициирована терапия аналогами соматостатина (октреотид длительного действия 20 мг/28 дней внутримышечно). При контрольном обследовании в 2012 г. данных за наличие остаточной аденоматозной ткани не получено, при этом в связи с отсутствием биохимического контроля (ИФР-1 – 1623 нг/мл) к терапии был добавлен каберголин 1,5 мг в неделю и увеличена доза октреотида длительного действия до 30 мг/28 дней, однако биохимического контроля также не удалось достичь. С 2013 по 2015 г. по социально-экономическим причинам не получала терапию аналогами соматостатина, после чего при обследовании в 2015 г. отмечен продолженный рост аденомы, проведена повторная трансназальная аденомэктомия; в послеоперационном периоде наблюдалось уменьшение выраженности клинической симптоматики, однако биохимический контроль не был достигнут, в связи с чем возобновлена терапия октреотидом длительного действия 30 мг/28 дней с последующим увеличением дозы до 40 мг/28 дней, добавлением к терапии каберголина в дозе 1,5 мг в неделю. На этом фоне в 2018 г. подтверждено отсутствие ремиссии акромегалии: ИФР-1 – 745 нг/мл, по данным МРТ – остаточная опухолевая ткань в турецком седле и кавернозном синусе размерами 8×24×11 мм. В клинической картине на протяжении всего периода заболевания доминировал выраженный цефалгический синдром, резистентный к приему анальгетиков, противосудорожных и психотропных препаратов, с кратковременным эффектом от октреотида короткого действия (до 10 инъекций в сутки).

В октябре 2018 г. проведена лучевая терапия (Кибернож); в постлучевом периоде улучшения самочувствия не отмечала, на фоне выраженного цефалгического синдрома развился острый психоз. С января 2019 г. октреотид был заменен на ланреотид длительного действия 120 мг/28 дней подкожно, однако ремиссии заболевания достигнуто не было. С марта 2019 г. к терапии ланреотидом длительного действия добавлен пэгвисомант в дозе 10 мг в сутки. Через 1 мес после начала терапии отметила значительное улучшение самочувствия – купирование цефалгического синдрома; при лабораторном обследовании и последующем наблюдении подтверждено наступление ремиссии: ИФР-1 от 19.03.2019 г. (перед началом терапии пэгвисомантом) – 398 нг/мл (референсный интервал 82–283), от 16.04.2019 г. – 128 нг/мл, от 30.10.2019 г. – 295 нг/мл. Переносимость препарата была хорошей: нежелательных явлений пациентка не отмечала, печеночные ферменты сохранялись в пределах нормы. По МРТ при динамическом наблюдении отмечена выраженная положительная динамика размеров опухоли, что, вероятно, обусловлено действием лучевой терапии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пэгвисомант является единственным на сегодняшний день препаратом для медикаментозного лечения акромегалии из класса антагонистов рецепторов ГР. Опубликованные литературные данные, результаты клинических исследований и опыт применения в клинической практике свидетельствуют о том, что данный препарат не только высокоэффективен с точки зрения достижения биохимического контроля акромегалии и, как следствие, предотвращения прогрессирования осложнений заболевания, но и обладает рядом других важных преимуществ: способен улучшать показатели углеводного обмена, повышает качество жизни пациентов и имеет минимальное количество нежелательных явлений. На сегодняшний день пэгвисомант зарегистрирован в РФ только для применения в монотерапии, при этом данные мировой литературы свидетельствуют о том, что возможность использования препарата в комбинированной терапии с аналогами соматостатина позволит, помимо вышесказанного, надежно контролировать рост аденомы гипофиза и существенно снизить затраты на лечение за счет уменьшения дозы пэгвисоманта. Все эти особенности препарата делают его весьма актуальным при обсуждении вопросов, связанных с медикаментозной терапией акромегалии, и предполагают хорошую перспективу для использования в клинической практике.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в проведение поисково-аналитической работы и подготовку статьи, прочли и одобрили итоговую версию до публикации.

Согласие пациента. Пациент добровольно подписал информированное согласие на публикацию персональной медицинской информации в обезличенной форме в журнале «Ожирение и метаболизм».

About the authors

Larisa K. Dzeranova

Endocrinology Research Centre

Email: dzeranovalk@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0327-4619
SPIN-code: 2958-5555

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

ScD

Alexandra A. Povaliaeva

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: a.petrushkina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7634-5457
SPIN-code: 1970-2811

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

M.D.

Anastasia A. Romanova

Endocrinology Research Centre

Email: svetasvetikova1535@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7112-5896

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

M.D.

Elena G. Przhiyalkovskaya

Endocrinology Research Centre

Email: przhiyalkovskaya.elena@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9119-2447
SPIN-code: 9309-3256

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

PhD

Ekaterina A. Pigarova

Endocrinology Research Centre

Email: kpigarova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6539-466X
SPIN-code: 6912-6331

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD

Natalia S. Fedorova

Endocrinology Research Centre

Email: fedorova.n.s.12@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9816-5043
SPIN-code: 6599-5612

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD

References

  1. Melmed S. Medical progress: Acromegaly. N Engl J Med. 2006;355(24):2558-2573. doi: https://doi.org/10.1056/NEJMra062453
  2. Holdaway IM, Bolland MJ, Gamble GD. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly. Eur J Endocrinol. 2008;159(2):89-95. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-08-0267
  3. Melmed S, Bronstein MD, Chanson P, et al. A Consensus Statement on acromegaly therapeutic outcomes. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(9):552-561. doi: https://doi.org/10.1038/s41574-018-0058-5
  4. Stewart PM. Pegvisomant: an advance in clinical efficacy in acromegaly. Eur J Endocrinol. 2003;148 Suppl 2:S27-32. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.148s027
  5. van der Lely AJ, Hutson RK, Trainer PJ, et al. Long-term treatment of acromegaly with pegvisomant, a growth hormone receptor antagonist. Lancet. 2001;358(9295):1754-1759. doi: https://doi.org/10.1016/s0140-6736(01)06844-1
  6. Trainer PJ, Drake WM, Katznelson L, et al. Treatment of acromegaly with the growth hormone-receptor antagonist pegvisomant. N Engl J Med. 2000;342(16):1171-1177. doi: https://doi.org/10.1056/NEJM200004203421604
  7. van der Lely AJ, Biller BMK, Brue T, et al. Long-Term Safety of Pegvisomant in Patients with Acromegaly: Comprehensive Review of 1288 Subjects in ACROSTUDY. J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(5):1589-1597. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2011-2508
  8. Neggers SJ, van der Lely AJ. Combination treatment with somatostatin analogues and pegvisomant in acromegaly. Growth Horm IGF Res. 2011;21(3):129-133. doi: https://doi.org/10.1016/j.ghir.2011.03.004
  9. Neggers SJ, de Herder WW, Janssen JA, et al. Combined treatment for acromegaly with long-acting somatostatin analogs and pegvisomant: long-term safety for up to 4.5 years (median 2.2 years) of follow-up in 86 patients. Eur J Endocrinol. 2009;160(4):529-533. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-08-0843
  10. Goffin V, Bernichtein S, Carriere O, et al. The human growth hormone antagonist B2036 does not interact with the prolactin receptor. Endocrinology. 1999;140(8):3853-3856. doi: https://doi.org/10.1210/endo.140.8.7047
  11. Fuh G, Cunningham BC, Fukunaga R, et al. Rational design of potent antagonists to the human growth hormone receptor. Science. 1992;256(5064):1677-1680. doi: https://doi.org/10.1126/science.256.5064.1677
  12. Olarescu NC, Ueland T, Godang K, et al. Inflammatory adipokines contribute to insulin resistance in active acromegaly and respond differently to different treatment modalities. Eur J Endocrinol. 2014;170(1):39-48. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-13-0523
  13. Agudo J, Ayuso E, Jimenez V, et al. Vascular endothelial growth factor-mediated islet hypervascularization and inflammation contribute to progressive reduction of beta-cell mass. Diabetes. 2012;61(11):2851-2861. doi: https://doi.org/10.2337/db12-0134
  14. Rose DR, Clemmons DR. Growth hormone receptor antagonist improves insulin resistance in acromegaly. Growth Horm IGF Res. 2002;12(6):418-424. doi: https://doi.org/10.1016/s1096-6374(02)00083-7
  15. Urbani C, Sardella C, Calevro A, et al. Effects of medical therapies for acromegaly on glucose metabolism. Eur J Endocrinol. 2013;169(1):99-108. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-13-0032
  16. Biagetti B, Obiols G, Valladares S, et al. Abnormalities of carbohydrate metabolism in acromegaly. Med Clin (Barc). 2013;141(10):442-446. doi: https://doi.org/10.1016/j.medcli.2013.05.035
  17. Drake WM, Rowles SV, Roberts ME, et al. Insulin sensitivity and glucose tolerance improve in patients with acromegaly converted from depot octreotide to pegvisomant. Eur J Endocrinol. 2003;149(6):521-527. doi: https://doi.org/10.1530/eje.0.1490521
  18. Droste M, Domberg J, Buchfelder M, et al. Therapy of acromegalic patients exacerbated by concomitant type 2 diabetes requires higher pegvisomant doses to normalise IGF1 levels. Eur J Endocrinol. 2014;171(1):59-68. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-13-0438
  19. van der Lely AJ, Bernabeu I, Cap J, et al. Coadministration of lanreotide Autogel and pegvisomant normalizes IGF1 levels and is well tolerated in patients with acromegaly partially controlled by somatostatin analogs alone. Eur J Endocrinol. 2011;164(3):325-333. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-10-0867
  20. Veldhuis JD. Lowering Total Plasma Insulin-Like Growth Factor I Concentrations by Way of a Novel, Potent, and Selective Growth Hormone (GH) Receptor Antagonist, Pegvisomant (B2036-Peg), Augments the Amplitude of GH Secretory Bursts and Elevates Basal/Nonpulsatile GH Release in Healthy Women and Men. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(7):3304-3310. doi: https://doi.org/10.1210/jc.86.7.3304
  21. Buchfelder M, Weigel D, Droste M, et al. Pituitary tumor size in acromegaly during pegvisomant treatment: experience from MR re-evaluations of the German Pegvisomant Observational Study. Eur J Endocrinol. 2009;161(1):27-35. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-08-0910
  22. Marazuela M, Paniagua AE, Gahete MD, et al. Somatotroph tumor progression during pegvisomant therapy: a clinical and molecular study. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(2):E251-259. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-1742
  23. Parkinson C, Burman P, Messig M, Trainer PJ. Gender, body weight, disease activity, and previous radiotherapy influence the response to pegvisomant. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(1):190-195. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2006-1412
  24. Neggers SJ, Kopchick JJ, Jorgensen JO, van der Lely AJ. Hypothesis: Extra-hepatic acromegaly: a new paradigm? Eur J Endocrinol. 2011;164(1):11-16. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-10-0969
  25. Neggers SJ, van der Lely AJ. Pegvisomant and improvement of quality of life in acromegalic patients. Horm Res Paediatr. 2011;76 Suppl 1:102-105. doi: https://doi.org/10.1159/000329189
  26. Auriemma RS, Pivonello R, De Martino MC, et al. Treatment with GH receptor antagonist in acromegaly: effect on cardiac arrhythmias. Eur J Endocrinol. 2013;168(1):15-22. doi: https://doi.org/10.1530/EJE-12-0596
  27. Paisley AN, O’Callaghan CJ, Lewandowski KC, et al. Reductions of circulating matrix metalloproteinase 2 and vascular endothelial growth factor levels after treatment with pegvisomant in subjects with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(11):4635-4640. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2005-2589
  28. De Martino MC, Auriemma RS, Brevetti G, et al. The treatment with growth hormone receptor antagonist in acromegaly: effect on vascular structure and function in patients resistant to somatostatin analogues. J Endocrinol Invest. 2010;33(9):663-670. doi: https://doi.org/10.1007/BF03346667
  29. Ghigo E, Biller BM, Colao A, et al. Comparison of pegvisomant and long-acting octreotide in patients with acromegaly naive to radiation and medical therapy. J Endocrinol Invest. 2009;32(11):924-933. doi: https://doi.org/10.3275/6723 10.1007/BF03345774
  30. Neggers SJ, van Aken MO, Janssen JA, et al. Long-term efficacy and safety of combined treatment of somatostatin analogs and pegvisomant in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(12):4598-4601. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-1234
  31. Bernabeu I, Marazuela M, Lucas T, et al. Pegvisomant-induced liver injury is related to the UGT1A1*28 polymorphism of Gilbert’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(5):2147-2154. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2009-2547
  32. Kepicoglu H, Hatipoglu E, Bulut I, et al. Impact of treatment satisfaction on quality of life of patients with acromegaly. Pituitary. 2014;17(6):557-563. doi: https://doi.org/10.1007/s11102-013-0544-7
  33. Brian SR, Bidlingmaier M, Wajnrajch MP, et al. Treatment of acromegaly with pegvisomant during pregnancy: maternal and fetal effects. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3374-3377. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2007-0997
  34. van der Lely AJ, Gomez R, Heissler JF, et al. Pregnancy in acromegaly patients treated with pegvisomant. Endocrine. 2015;49(3):769-773. doi: https://doi.org/10.1007/s12020-014-0508-3

Supplementary files

Supplementary Files Action
1.
Fig. 1. Effects of somatostatin and pegvisomant analogues in patients with acromegaly (adapted from [24])

Download (375KB) Indexing metadata
2.
Fig. 1. Effects of somatostatin and pegvisomant analogues in patients with acromegaly (adapted from [24])

Download (337KB) Indexing metadata

Statistics

Views

Abstract - 296

PDF (Russian) - 137

Cited-By


Dimensions


Copyright (c) 2020 Dzeranova L.K., Povaliaeva A.A., Romanova A.A., Przhiyalkovskaya E.G., Pigarova E.A., Fedorova N.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies