Angiotensin II and transforming growth factor β affect cardiovascular and renal disease in patients with type 2 diabetes mellitus: benefits of dpp-4 inhibitors treatment

Cover Page

Abstract


BACKGROUND: Diabetes mellitus type 2 (T2DM) is associated with impaired glucose metabolism and peripheral insulin resistance, which is accompanied by an high risk of cardiovascular disease (CVD) and nephropathy. Metabolic syndrome and T2DM are accompanied by renin-angiotensin system (RAS) activation, which is also associated with increased risk of CVD and kidney damage. Obesity lead to a wide range of pathophysiological changes, that stimulate cardiac fibrosis, and various fibrosis processes initiation, including activation of transforming growth factor β (TGF-β).

AIMS: To determine activity of angiotensin II (Ang II) and TGF-β in patients with obesity and T2DM and their association with heart and kidney damage.

MATERIALS AND METHODS: Ang II and TGF-β were identified in the peripheral blood of 66 obese patients aged 48-65 years. The first group included 21 patients with coronary heart disease (CHD) and T2DM; The second group included 22 patients with T2DM and excluded CHD; The third group – 20 patients with normal glucose metabolism and excluded CHD.

RESULTS: The values of TGF-β in the 1st group (patients with CHD) were statistically lower than in the group of metabolically healthy obesity (p=0.021). Patients who received DPP-4 inhibitors had a lower Ang II level compared to patients with other hypoglycemic therapy (p=0.005). TGF-β positively correlated with glomerular filtration rate (eGFR) in all patients (r=-0.414, p=0.006). TGF-β negatively correlated with the degree of internal carotid artery stenosis in patients of the 2nd group (r=-0.42, p=0.09) and LDL-cholesterol in all patients (r=-0.426, p=0.038).

CONCLUSIONS: TGF-β negatively correlated with the factors that contribute to CVD progression. TGF-β correlated with pathological angiogenesis and changes in normal cardiac geometry in obesity, T2DM and CHD. DPP-4 inhibitors can improve the cardiovascular prognosis in this group of patients by affecting Ang II level. Low levels of TGF-β were associated with higher cardiovascular risk and were commonly found in patients with more severe nephropathy.


ОБОСНОВАНИЕ

Сахарный диабет 2 типа (СД2) является хроническим заболеванием и сопровождается развитием периферической инсулинорезистентности (ИР) в сочетании с патологической секрецией инсулина поджелудочной железой. СД2 ассоциирован с повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и нефропатии. Некомпенсированная гипергликемия способствует прогрессированию макро- и микрососудистых осложнений [1].

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) считается важным регулятором артериального давления, равно как и водно-солевого обмена. Известно, что, помимо классического пути синтеза и действия циркулирующей РАС, существует так называемая локальная РАС. Локальная РАС представлена в том числе и в жировой ткани. Доказано, что активация компонентов РАС увеличивает риск ССЗ [2] и поражения почек [3]. Метаболический синдром и СД2 сопровождаются активацией РАC [4]. Данные ряда исследований указывают на важную роль компонентов РАС в формировании метаболического синдрома, тем не менее в сравнении с такими важными регуляторами, как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и кортизол, значимость компонентов РАС может быть менее явной. При ожирении у пациентов определяется активация как циркулирующей, так и локальной РАС [5]. Активность локальной РАС выше в висцеральной жировой ткани в сравнении с подкожной, что может служить объяснением более высокого сердечно-сосудистого риска при абдоминальном типе ожирения [6, 7]. Компоненты РАС вовлечены в процессы развития метаболического синдрома путем участия в процессах насыщения и голода, расхода энергии, роста и дифференцировки адипоцитов [5].

ГПП-1 и ангиотензин II (Анг II) оказывают воздействие на различные органы и ткани. При этом их действие зачастую носит противоположный характер. Неясно, являются ли ГПП-1 и Анг II независимыми регуляторами метаболизма или находятся под непосредственным влиянием активности друг друга. В некоторых исследованиях было показано снижение циркулирующего Анг II в ответ на инфузию ГПП-1 у здоровых лиц [8]. Также было показано улучшение структуры и функции бета-клеток поджелудочной железы при комбинированном назначении ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и антагониста рецепторов Анг II (Валсартан) при исследовании мышей с СД2 [9].

Предполагается, что агонисты рецепторов ГПП-1 индуцируют защитные механизмы в гломерулярных клетках эндотелия путем ингибирования пострецепторного сигнального пути Анг II [10]. Таким образом, ГПП-1 как с функциональной, так и с биохимической точки зрения является возможным ингибитором действий Анг II. Имеются предположения, что ГГП-1 действует опосредованно через снижение активности РАС [11], в то время как у пациентов с СД2 определяются нарушение инкретинового эффекта, низкий уровень ГПП-1 и нарушение ответа на действие ГПП-1 [12].

Ожирение является коморбидным состоянием, зачастую у пациентов с ожирением диагностируются повышение АД, дислипидемия, гиперурикемия. Ожирение связано с нарушением нейрогуморальной активации и системного воспаления и др.; их роль в стимуляции сердечного фиброза изучена недостаточно. Активация фибробластов, вероятно, играет важную роль в развитии и прогрессировании фиброза при ожирении. Активация фиброза при ожирении происходит при участии различных молекулярных процессов, включая и активацию трансформирующего фактора роста β (ТФР-β) [13]. При этом в ходе эксперимента также показано, что ожирение и ИР могут серьезным образом влиять на развитие фиброза в тканях и сосудах [14].

Исследование причин и механизма развития фиброза при ожирении может привести к разработке новых методов лечения для предотвращения развития сердечной недостаточности и ремоделирования миокарда у пациентов с ожирением.

ЦЕЛЬ

Определить у пациентов с ожирением и СД2 активность Анг II и ТФР-β и их ассоциацию с поражением сердца и почек.

МЕТОДЫ

В одномоментное исследование были включены 66 пациентов в возрасте 48е65 лет с ожирением 1–2 степени (индекс массы тела (ИМТ) от 30,0 до 39,9 кг/м2), находившихся на обследовании в ФГБУ «Эндокринологический научный центр» МЗ РФ в период с января 2016 г. по декабрь 2016 г. Пациенты были разделены на 3 группы. Первая группа состояла из 21 пациента с диагностированной ишемической болезнью сердца (ИБС) (по данным коронароангиографии) и СД2, вторая группа – 22 пациентов с СД2 и исключенной по данным Тредмил-теста ИБС; третья группа – 23 пациентов с исключенными СД2 и ИБС. Пациенты в группах были сопоставимы по возрасту, полу и ИМТ. Основные данные по пациентам представлены в таблице 1.

 

Таблица 1. Основные характеристики пациентов

Параметр

Группа 1

n=21, M±SD

Группа 2

n=22, M±SD

Группа 3

n=23, M±SD

P, Kruskal-Wallis ANOVA

Пол, n (%):

Женщины

Мужчины

9 (43)

12 (57)

12 (54,5)

10 (45,5)

13 (56,5)

10 (43,5)

 

Возраст, годы

59,12±6,16

55,37±6,56

52,37±7,56

0,05

Индекс массы тела, кг/м²

34,35±3,01

34,67±2,92

35,67±3,92

0,31

Соотношение ОТ/ОБ

1,03±0,11

0,98±0,10

0,96±0,20

0,08

Курение, n (%)

11 (52,4)

10 (45,5)

8 (34,7)

0,05

 

Характеристика медикаментозной терапии до включения в исследование

Все пациенты 1-й и 2-й группы (43 пациента) на момент исследования получали различную гипогликемическую терапию. В 1-й группе 11 пациентов (из них 7 получали метформин + препараты иДПП-4) и 16 пациентов (из них 9 – метформин + иДПП-4 и 3 – метформин + иДПП-4 + препараты сульфонилмочевины) во 2-й группе получали пероральные сахароснижающие препараты (ПССП). Доля больных на монотерапии препаратами инсулина (аналогами человеческого инсулина) составила 5 пациентов и была представлена исключительно пациентами 1-й группы. Кроме того, 11 пациентов получали комбинированную гипогликемическую терапию (инсулин продленного действия + ПССП): 5 пациентов в 1-й группе и 6 – во 2-й группе. Показатели HbA были сопоставимы в 1-й и 2-й группах. Пациенты из 3-й группы сахароснижающую терапию не получали.

Гипотензивная терапия ранее была назначена 20 (95,2%) пациентам 1-й группы, при этом 19 из них (90,5%) получали двухкомпонентную терапию. Во 2-й группе 20 (90,9%) пациентов получали гипотензивную терапию, 7 (31,8%) из них находились на монотерапии. При этом у 18 пациентов в 1-й группе и 13 во 2-й группе гипотензивная терапия включала препараты из группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА). На фоне проводимой терапии были достигнуты целевые значения АД.

Характеристика функции почек

В исследование были включены пациенты с хронической болезнью почек (ХБП) С1-С3a. Значения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) различались в исследуемых группах (p=0,004). В 1-й и 2-й группах преобладали пациенты с ХБП 2 (8 и 7 соответственно) и ХБП 3а (10 и 12 соответственно). В 3-й группе было 6 пациентов с ХБП 1, 10 – с ХБП 2 и 7 – с ХБП 3а.

Микроальбуминурия была зарегистрирована среди пациентов 1-й и 2-й групп (5 и 7 пациентов соответственно). Протеинурии среди исследуемых пациентов не выявлено.

Критерии включения

Пациенты с ожирением 1–2 степени (индекс массы тела 30,0–39,9 кг/м2), возраст 48–65 лет.

Критерии исключения:

  • острые и хронические воспалительные заболевания;
  • сахарный диабет 1 типа;
  • беременность и период грудного вскармливания;
  • применение глюкокортикоидов;
  • некомпенсированный гипотиреоз;
  • злоупотребление алкоголем;
  • обострение хронических заболеваний;
  • тяжелые, угрожающие жизни состояния (в частности, терминальные почечная и печеночная недостаточность);
  • терминальные состояния;
  • тяжелые психиатрические заболевания;
  • онкологические заболевания;
  • язвенно-некротическое поражение конечности Wagner 3–5 степени.

Биохимические исследования (АСТ, АЛТ, холестерин, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды) были проведены на биохимическом анализаторе Architect c4000 (Abbott Diagnostics, Abbott park, IL, USA) с использованием стандартных наборов. Гликированный гемоглобин (HbA1c) определялся методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анализаторе D10 (BioRad). Исследование ТФР-β и Анг II проводилось методом иммуноферментного анализа (enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)).

Этическая экспертиза

Исследование было одобрено этическим комитетом ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России. Пациенты при госпитализации были проинформированы о возможном использовании их данных в научных целях. Все пациенты оставались анонимными при последующем анализе данных.

Статистический анализ

Статистическая обработка полученных результатов проводилась при помощи программы Statistica 12.0 for Windows. Данные представлены в виде медианы [25;75 перцентили]. Группы сравнивались с использованием критерия Краскела–Уоллиса (для сравнения трех и более групп). Корреляции определялись с помощью ранговой корреляции Спирмена (Spearman R). При оценке качественных данных рассчитывали абсолютные и относительные (%) значения. Сравнение проводили с использованием критерия Хи-квадрат.

Статистически значимые различия устанавливалась при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Основные лабораторные данные, полученные в исследовании, представлены в таблице 2.

 

Таблица 2. Основные результаты исследования

 

1 группа, n=21

Me [Q1; Q3]

2 группа, n=22

Me [Q1; Q3]

3 группа, n=23

Me [Q1; Q3]

P, Kruskal-Wallis ANOVA

ТФР-β, нг/мл

17 462,76**

[12 178,35; 26 282,04]

21 912,24

[14 628,30; 25 967,01]

27 909,04

[23 564,76; 33 879,09]

0,08

Ангиотензин, пг/мл

17,01

[7,56; 33,73]

9,44

[4,84; 35,62]

15,34

[7,91; 49,07]

0,48

Холестерин, ммоль/л

4,14 [3,80; 5,13]

5,25 [4,06; 6,13]

4,17 [3,99; 4,85]

0,120

ЛПНП, ммоль/л

2,23 [2,02; 3,08]

3,4 [2,3; 4,1]

2,39 [2,02; 3,0]

0,130

ЛПВП, ммоль/л

0,90 [0,80; 1,20]

1,05 [1,0; 1,2]

0,9 [0,8; 1,09]

0,135

ТГ, моль/л

1,70 [1,38; 1,96]

1,93 [1,2; 2,81]

1,8 [1,11; 2,6]

0,831

АСТ, Ед/л

21,0 [18,0; 39,0]

24,5 [20,0; 35,0]

18,8 [17,0; 23,0]

0,047

АЛТ, Ед/л

30,0 [23,0; 57,0]

32,5 [23,0; 40,0]

19,5 [19,0; 42,0]

0,229

HbA1c , %

6,6 [6,1; 8,25]

7,2 [6,2; 8,0]

6,95 [6,2; 8,8]

0,765

**p<0,05 при сравнении первой и третьей групп, Kruskal-Wallis ANOVA.

 

ТФР-β положительно коррелировал с ИМТ (при ИМТ менее 35,0 кг/м2). Несмотря на отсутствие значимых различий между уровнями ТФР-β в исследуемых группах, значения ТФР-β в 1-й группе (пациенты с ИБС) были статистически значимо ниже, чем в группе пациентов с метаболически здоровым ожирением (p=0,021) (рис. 1).

 

Рисунок 1. Значения трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β) в 1-й и 3-й группах

 

Пациенты, получавшие ингибиторы ДПП-4, имели более низкий уровень Анг II в сравнении с пациентами с другой гипогликемической терапией (p=0,005). Анг II отрицательно коррелировал с ТФР-β у метаболически здоровых пациентов с ожирением (r=-0,706; p=0,010) (рис. 2). ТФР-β положительно коррелировал с СКФ у всех пациентов (r=-0,414; p=0,006). Пациенты с микроальбуминурией имели более низкий уровень ТФР-β (p=0,041).

 

Рисунок 2. Взаимосвязь трансформирующего фактора роста бета с ангиотензином II (3-я группа)

 

ТФР-β отрицательно коррелировал со степенью стеноза внутренней сонной артерии (ВСА) у пациентов 2-й группы (r=-0,42; p=0,09) и атерогенной фракцией липидного спектра, ЛПНП, среди всех пациентов (r=-0,426; p=0,038). Отрицательная корреляция была отмечена и для процессов патологического ремоделирования миокарда (с увеличением толщины задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ) (r=-0,386; p=0,029) и межжелудочковой перегородки (МЖП) (r=-0,335; p=0,031), что также определяет тяжесть течения ССЗ (рис. 3 и 4 соответственно).

 

Рисунок 3. Соотношение трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β) и толщины задней стенки левого желудочка (ЗС ЛЖ)

 

Рисунок 4. Соотношение трансформирующего фактора роста бета (ТФР-β) и толщины межжелудочковой перегородки (МЖП)

 

ТФР-β положительно коррелировал с ИМТ, степенью ожирения (у пациентов с ожирением 1 степени), отрицательно – с атерогенной фракцией липидного спектра – ЛПНП и положительно – ЛПВП. Более того, ТФР-β отрицательно коррелировал со степенью стеноза ВСА у пациентов 2-й группы. У пациентов с сопутствующей ИБС (1-я группа) отрицательно коррелировал с длительностью существования избыточной массы тела, с процессами патологического ремоделирования сердечной мышцы (с толщиной ЗСЛЖ и МЖП).

ОБСУЖДЕНИЕ

Полученные результаты соотносятся с опубликованными данными о том, что избыточная масса тела или ожирение, не превышающее 2 стадию, не ухудшают сердечно-сосудистый прогноз. По данным мета-анализа на основе 40 исследований выявлено, что лица с избыточной массой тела и ожирением 1–2 стадии реже умирали от ССЗ, в сравнении с пациентами без избытка веса, соотносимыми по возрасту и полу, в отличие от пациентов с ИМТ более 35 кг/м2, у которых коронарная смерть встречалась достоверно чаще [15]. Схожие данные были получены и в исследовании APPROACH (Alberta Provincial Project for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease) [16].

Предполагается, что жировая ткань у пациентов, имеющих избыточную массу тела или ожирение 1–2 степени, запускает защитные механизмы, препятствующие прогрессированию коронарного атеросклероза.

В нашем исследовании низкие значения TGF-β встречались у пациентов с более тяжелой нефропатией и наличием ИБС. Ранее опубликованные исследования показали, что уровни активного ТФР-β1 в плазме заметно снижены у пациентов с прогрессирующим атеросклерозом в сравнении со здоровыми контролем [17]. Напротив, другие группы сообщали, что у пациентов с трехсосудистым поражением коронарных артерий уровень циркулирующего активного ТФР-β1 был вдвое выше по сравнению с пациентами с отсутствием или легкой формой ИБС [18]. Эти различия могут отчасти быть связаны с несоответствием в методах забора и хранения образцов, которые могут влиять на уровень белка ТФР-β1, обнаруженного в плазме [19]. Исследования на экспериментальных моделях атеросклероза показывают, что ТФР-β может быть как атеропротективным, так и атерогенным. Ряд исследований указывал на то, что ТФР-β может защищать от развития нестабильных атеросклеротических бляшек [20].

Несмотря на то что ТФР-β обычно действует как мощный профиброзный и противовоспалительный медиатор при ИБС, патофизиологический результат этих действий сильно зависит от контекста и варьируется в зависимости от конкретного типа клеток, стадии атеросклероза (ранняя/поздняя стадия) и типа поражения (стабильное/нестабильное).

ВЫВОДЫ

  1. ТФР-β отрицательно коррелирует с факторами, способствующими прогрессированию ССЗ (ЛПНП), а также определяющими тяжесть течения ССЗ (толщина ЗСЛЖ и МЖП, степень стеноза ВСА)
  2. ТФР-β ассоциирован с патологическим изменением нормальной геометрии сердца при ожирении, СД2 и ИБС.
  3. Ингибиторы ДПП-4 могут менять активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы посредством влияния на уровень Анг II.
  4. Низкие уровни TGF-β связаны с высоким сердечно-сосудистым риском и обычно встречаются у пациентов с более тяжелой нефропатией. Возможно, что низкий уровень TGF-β участвует в патогенезе развития нефрокардиального синдрома у пациентов с СД2 и ожирением, что требует дальнейшего изучения.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Низкие значения TGF-β были ассоциированы с высоким сердечно-сосудистым риском и регистрировались среди пациентов с более тяжелой нефропатией. При этом отмечена отрицательная корреляция ТФР-β с факторами и показателями, определяющими прогрессирование и тяжесть ССЗ.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Участие авторов. Все авторы внесли значимый вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией.

 

Teona A. Shvangiradze

Endocrinology Research Centre

Author for correspondence.
Email: teona.endo@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7071-2837
SPIN-code: 9658-6509

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

postgraduate student

Irina Z. Bondarenko

Endocrinology Research Centre

Email: iz_bondarenko@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5178-6029
SPIN-code: 4524-4803

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD, chief research associate

Ekaterina A. Troshina

Endocrinology Research Centre

Email: troshina@imbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-8520-8702
SPIN-code: 8821-8990

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD, professor, corresponding member of the RAS

Marina V. Shestakova

Endocrinology Research Centre; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: nephro@endocrincentr.ru
ORCID iD: 0000-0003-3893-9972
SPIN-code: 7584-7015

Russian Federation, 11 Dm.Ulyanova street, Moscow, 117036; 8-2, Trubetskaya street, Moscow, 119992

MD, PhD, Professor

Larisa V. Nikankina

Endocrinology Research Centre

Email: larisanikan@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-8303-3825
SPIN-code: 2794-0008

Russian Federation, 11 Dmitriya Ulyanova str., 117036 Moscow

PhD, Acting Head of the Clinical Diagnostic Laboratory

Natalia S. Fedorova

Endocrinology Research Centre

Email: fedorova.n.s.12@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9816-5043
SPIN-code: 6599-5612

Russian Federation, 11, Dm. Ulyanova street, Moscow, 117036

MD, PhD

  1. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and Cardiovascular Disease: The Framingham Study. JAMA. 1979;241(19):2035–2038. doi: https://doi.org/10.1001/jama.1979.03290450033020
  2. Unger T. The role of the renin-angiotensin system in the development of cardiovascular disease. Am J Cardiol. 2002;89(2):3-9. doi: https://doi.org/10.1016/S0002-9149(01)02321-9
  3. Vejakama P, Thakkinstian A, Lertrattananon D, et al. Reno-protective effects of renin–angiotensin system blockade in type 2 diabetic patients: a systematic review and network meta-analysis. Diabetologia. 2012;55(3):566-578. doi: https://doi.org/10.1007/s00125-011-2398-8
  4. Швангирадзе Т.А., Бондаренко И.З., Трошина Е.А., Шестакова М.В. МикроРНК в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением // Терапевтический архив. — 2016. — Т.88. — №10. — С.87-92. [Shvangiradze TA, Bondarenko IZ, Troshina EA, Shestakova M V. MiRNAs in the diagnosis of cardiovascular diseases associated with type 2 diabetes mellitus and obesity. Terapevticheskiĭ arkhiv. 2016;88(10):87-92. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.17116/terarkh201688687-92
  5. Kalupahana NS, Moustaid-Moussa N. The renin-angiotensin system: a link between obesity, inflammation and insulin resistance. Obes Rev. 2012;13(2):136-149. doi: https://doi.org/10.1111/j.1467-789X.2011.00942.x
  6. Giacchetti G, Faloia E, Mariniello B, et al. Overexpression of the Renin-Angiotensin System in Human Visceral Adipose Tissue in Normal and Overweight Subjects. Am J Hypertens. 2002;15(5):381-388. doi: https://doi.org/10.1016/S0895-7061(02)02257-4
  7. Bastien M, Poirier P, Lemieux I, Després J-P. Overview of Epidemiology and Contribution of Obesity to Cardiovascular Disease. Prog Cardiovasc Dis. 2014;56(4):369-381. doi: https://doi.org/10.1016/j.pcad.2013.10.016
  8. Skov J, Dejgaard A, Frøkiær J, et al. Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1): Effect on Kidney Hemodynamics and Renin-Angiotensin-Aldosterone System in Healthy Men. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(4):E664-E671. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2012-3855
  9. Cheng Q, Law PK, de Gasparo M, Leung PS. Combination of the Dipeptidyl Peptidase IV Inhibitor LAF237 [( S )-1-[(3-Hydroxy-1-adamantyl)ammo]acetyl-2-cyanopyrrolidine] with the Angiotensin II Type 1 Receptor Antagonist Valsartan [ N -(1-Oxopentyl)- N -[[2´-(1 H -tetrazol-5-yl)-[1,1´-biphenyl]-4-yl. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327(3):683-691. doi: https://doi.org/10.1124/jpet.108.142703
  10. Mima A, Hiraoka-Yamomoto J, Li Q, et al. Protective Effects of GLP-1 on Glomerular Endothelium and Its Inhibition by PKC Activation in Diabetes. Diabetes. 2012;61(11):2967-2979. doi: https://doi.org/10.2337/db11-1824
  11. Skov J, Persson F, Frøkiær J, Christiansen JS. Tissue Renin–Angiotensin Systems: A Unifying Hypothesis of Metabolic Disease. Front Endocrinol (Lausanne). 2014;5(11):2967-2979. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2014.00023
  12. Bagger JI, Knop FK, Lund A, Vestergaard H, Holst JJ, Vilsbøll T. Impaired Regulation of the Incretin Effect in Patients with Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(3):737-745. doi: https://doi.org/10.1210/jc.2010-2435
  13. Швангирадзе Т.А., Бондаренко И.З., Трошина Е.А., и др. Профиль микроРНК, ассоциированных с ИБС, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа // Ожирение и метаболизм. - 2016. - Т.13. - №4. - C.34-38. [Shvangiradze TA, Bondarenko IZ, Troshina EA, et al. Profile of microRNAs associated with coronary heart disease in patients with type 2 diabetes. Obesity and Metabolism. 2016;13(4):34-38. (In Russ).] doi: https://doi.org/10.14341/omet2016434-38
  14. Cavalera M, Wang J, Frangogiannis NG. Obesity, metabolic dysfunction, and cardiac fibrosis: pathophysiological pathways, molecular mechanisms, and therapeutic opportunities. Transl Res. 2014;164(4):323-335. doi: https://doi.org/10.1016/j.trsl.2014.05.001
  15. Romero-Corral A, Montori VM, Somers VK, et al. Association of bodyweight with total mortality and with cardiovascular events in coronary artery disease: a systematic review of cohort studies. Lancet. 2006;368(9536):666-678. doi: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(06)69251-9
  16. Oreopoulos A, McAlister FA, Kalantar-Zadeh K, et al. The relationship between body mass index, treatment, and mortality in patients with established coronary artery disease: a report from APPROACH. Eur Heart J. 2009;30(21):2584-2592. doi: https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehp288
  17. Grainger DJ, Kemp PR, Metcalfe JC, et al. The serum concentration of active transforming growth factor-β is severely depressed in advanced atherosclerosis. Nat Med. 1995;1(1):74-79. doi: https://doi.org/10.1038/nm0195-74
  18. Erren M, Reinecke H, Junker R, et al. Systemic Inflammatory Parameters in Patients With Atherosclerosis of the Coronary and Peripheral Arteries. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(10):2355-2363. doi: https://doi.org/10.1161/01.ATV.19.10.2355
  19. Wang X. Circulating transforming growth factor β1 and coronary artery disease. Cardiovasc Res. 1997;34(2):404-410. doi: https://doi.org/10.1016/S0008-6363(97)00033-3
  20. Grainger D. TGF-β and atherosclerosis in man. Cardiovasc Res. 2007;74(2):213-222. doi: https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2007.02.022

Supplementary files

Supplementary Files Action
1. Figure 1. Values of transforming growth factor beta (TGF-β) in the 1st and 3rd groups View (89KB) Indexing metadata
2. Figure 2. Relationship of transforming growth factor beta with angiotensin II (group 3) View (75KB) Indexing metadata
3. Figure 3. The ratio of transforming growth factor beta (TGF-β) and the thickness of the posterior wall of the left ventricle (LV LV) View (80KB) Indexing metadata
4. Figure 4. The ratio of transforming growth factor beta (TGF-β) and the thickness of the interventricular septum (MJP) View (76KB) Indexing metadata

Views

Abstract - 56

PDF (Russian) - 36

Cited-By


Dimensions


Copyright (c) 2019 Shvangiradze T.A., Bondarenko I.Z., Troshina E.A., Shestakova M.V., Nikankina L.V., Fedorova N.S.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies