New ideas about the pathogenesis of osteoarthritis, the role of metabolic disorders

Cover Page

Abstract


The article highlights the current data on the prevalence and pathogenesis of osteoarthritis (OA), presents a new definition of the disease, research results on the heterogeneity of OA, its relationship with obesity and metabolic syndrome. Obesity is one of the main factors in the development and more rapid progression of OA, and the presence of metabolic syndrome not only increases the risk of developing the disease, but also determines its severity. It is noted that with an increase of the components of the metabolic syndrome, the severity of OA increases. Therefore, hyperuricemia is associated with the presence of osteophytes and the progression of osteoarthritis, hyperglycemia - with the severity of the clinical manifestations and radiological progression. Much attention is given to the treatment of patients with OA and The European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO) recommendations for the treatment of knee joints OA updated in 2019. In which for the first time a symptomatic slow-acting drugs for osteoarthritis (SYSADOAs) are assigned as the basis in the treatment of OA. The data on the effectiveness of some drugs from this group are presented. The glycosaminoglycan-peptide complex, which contains pharmacologically high-quality chondroitin sulfate when administered intramuscularly, has a significant effect on the symptoms, and in case of continued use, slows the progression of OA. The multicenter open-label prospective study of diacerein in patients with knee-joint OA combined with metabolic syndrome showed that during therapy pain syndrome and stiffness are reduced, and functional condition of the joints and quality of life of patients improves quickly and significantly. In addition, the positive effect of the drug on some components of the metabolic syndrome was demonstrated: a significant decrease in body mass index, low density lipoproteins, triglycerides, glucose and uric acid.


Остеоартрит (ОА) представляет собой самую частую форму артрита, распространенность которого увеличивается, прежде всего, в связи с постарением населения и эпидемией ожирения. Заболевание характеризуется болями в суставах и тугоподвижностью, приводящими к нарушению функции суставов и ухудшению качества жизни. ОА коленных и тазобедренных суставов занимают 11 место в списке заболеваний, вызывающих общую нетрудоспособность, в связи с чем происходит увеличение затрат на ведение таких больных. Так, в США с 1990 по 2010 гг. затраты увеличились на 64%. В России распространенность ОА уже достигает 13% и наблюдается дальнейший ее рост (рис. 1) [1]. Долгое время ОА рассматривался как неизбежный процесс, связанный только с возрастом, или как болезнь изнашивания (wear and tear) гиалинового хряща, т.е. дегенеративное, а не воспалительное заболевание. И только в последнее время стало понятно, что воспаление играет существенную роль и в инициации ОА и в его прогрессии (рис. 2) [2-7]. Клетки всех тканей сустава (хондроциты, синовиоциты и пр.) продуцируют широкий спектр провоспалительных цитокинов, вызывая и поддерживая субклиническое воспаление.

 

Рис. 1. Распространенность ОА: 11–13% в популяциях разных стран

 

Рис. 2. Разрушение хряща при ОА

 

Расширение наших знаний о патогенезе болезни привело к созданию нового определения: «ОА – заболевание суставов, при котором возникают клеточный стресс и деградация экстрацеллюлярного матрикса при макро- и/или микро- повреждениях, активирующих ненормальные адаптивные восстановительные ответы, включая, – и это впервые прозвучало в определении, – провоспалительные пути иммунной системы». Однако первоначально изменения происходят на молекулярном уровне вследствие ненормального метаболизма в тканях сустава с последующими анатомическими и физиологическими нарушениями, захватывающими все ткани сустава: деградация хряща, ремоделирование кости, образование остеофитов, воспаление, потеря нормальной функции сустава, приводящими к развитию заболевания (рис. 3) [8, 9].

 

Рис. 3. Новое определение остеоартрита

 

Многообразие факторов риска, патогенетических путей развития ОА объясняет гетерогенность заболевания, например, известно, что ожирение – это один из основных факторов развития и более быстрого прогрессирования ОА [10, 11]. Сама жировая ткань представляет собой самостоятельный секреторный орган, который продуцирует разные биологические активные вещества с различными эффектами. Лептин, резистин, висфатин способны увеличивать катаболические процессы в хряще и повышать синтез провоспалительных медиаторов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и др.) в разных тканях сустава, поддерживая низкоинтенсивное воспаление. Более того, появляются данные о большем влиянии метаболического синдрома (МС) на возникновение ОА по сравнению с простым ожирением. В недавно опубликованном метаанализе, в котором анализировались данные 3202 больных с МС и 20 968 лиц без МС установлено возрастание шанса развития ОА более чем в 2 раза у пациентов с МС (отношение шансов (ОШ) 2,24; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,38-3,64) [12]. Различные метаболические нарушения при МС ассоциируются не только с абдоминальным или висцеральным ожирением, но и с инсулинорезистентностью (ИР), что обусловлено влиянием инсулина на углеводный, жировой и белковый обмен, приводя к развитию МС, а все основные составляющие МС (рис. 4) [13] рассматриваются, в свою очередь, как факторы риска развития ОА, причем тяжесть течения ОА возрастает при их сочетании. В Японии [14] в трехлетнем исследовании продемонстрировано, что наличие двух компонентов МС повышает шанс развития ОА коленных суставов в 2,8 раза (р=0,039), а трех - в 9,8 раза (р<0,001).

 

Рис. 4. Метаболический синдром

 

Компоненты МС как по отдельности, так и совместно могут участвовать в патофизиологии ОА [15], способствуя синтезу различных медиаторов воспаления (ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α и др.), нарастанию окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, что в конечном итоге приводит к воспалению, апоптозу хондроцитов [16] и развитию ОА, который в связи с этим выделяется в определенный фенотип ОА - метаболический [17].

Подтверждением этого служат работы по ассоциации общего холестерина, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови с развитием и прогрессированием ОА [16].

Появляются данные о взаимосвязи гиперурикемии (ГУ) с наличием остеофитов и прогрессией ОА [18], например, шанс быстрой прогрессии (сужение суставной щели за 2 года более чем на 0,5 мм) коленных суставов выше у пациентов с высокими значениями мочевой кислоты [19]. Кроме того, у больных с ГУ повышены значения ИЛ-18 и ИЛ-1β в синовиальной жидкости, способствующие деградации хряща, по сравнению с пациентами с нормальными показателями мочевой кислоты.

Существуют ассоциации между уровнем глюкозы в сыворотке крови и рентгенологическим/симптоматическим ОА коленных суставов. При гипергликемии шанс рентгенологического ОА возрастал в 2 раза (ОШ=1,95; 95% ДИ 1,08-3,59) и в 3 раза – манифестного (ОШ=2,77; 95% ДИ 1,13-6,76) [20].

МС утяжеляет клинические проявления ОА. У больных с МС выявляются более высокие значения боли, функциональной недостаточности и утренней скованности в суставах [21]. Снижение массы тела, особенно при приеме препаратов, способствующих уменьшению веса, ведет к уменьшению клинических проявлений ОА коленных суставов: уменьшению боли и улучшению функционального состояния, улучшает качество жизни пациентов.

Важной особенностью ОА является проблема коморбидности, уровень которой при ОА значительно выше, чем при других ревматических заболеваниях. Фактор коморбидности необходимо принимать во внимание при разработке тактики лечения пациентов с ОА, поскольку при данном заболевании повышается риск тяжелых заболеваний, таких как поражение желудочно-кишечного тракта, склонность к тромбообразованию, ишемическая болезнь сердца, грыжа диафрагмы и т.п. Более того, коморбидность повышает риск развития ОА и появления хронической боли [22].

Лечение ОА включает комбинацию фармакологических и нефармакологических методов, отраженных в различных рекомендациях по ведению больных ОА, и направлено, прежде всего, на уменьшение боли, улучшение функционального состояния суставов и, конечно, на предотвращение/ограничение прогрессирования заболевания, что в итоге способствует улучшению качества жизни больных.

Рекомендации по лечению ОА коленных суставов для реальной клинической практики были созданы Европейским обществом по клиническим и экономическим аспектам остеопороза и остеоартрита (ESCEO) [23], в них было представлено пошаговое назначение различных лекарственных методов, в 2019 г. эти рекомендации были обновлены (рис. 5) [24]. Еще раз была подчеркнута необходимость комплексного немедикаментозного и медикаментозного лечения ОА. Препараты, назначаемые на 1 этапе (симптоматические препараты замедленного действия – СПЗД), были отнесены к базисным средствам в лечении ОА. Результаты метаанализов плацебо-контролируемых исследований СПЗД показали, что глюкозамина сульфат (ГС), хондроитина сульфат (ХС), диацереин, неомыляемые соединения авокадо/соя обладают положительным действием при ОА [25]. ESCEO рекомендуют использование этих препаратов, но только фармацевтически качественных.

 

Рис. 5. ESCEO алгоритм рекомендаций для лечения остеоартрита [24]

 

ХС вызывает значительное уменьшение боли, помимо этого, препарат способен замедлять прогрессирование ОА, что нашло подтверждение и в последующих работах [26]. Гликозаминогликан-пептидный комплекс (Румалон), имеющий в своем составе фармакологически качественный ХС, при внутримышечном введении обладает выраженным действием на симптоматику ОА, а при длительном применении – замедляет прогрессию болезни (рис. 6-8) [27-34].

 

Рис. 6. РУМАЛОН – Механизмы действия

 

Рис. 7. Симптоматическая эффективность Румалона

 

Рис. 8. РУМАЛОН: Структурно-модифицирующий эффект

 

Учитывая роль ожирения и метаболических нарушений при ОА, среди всех препаратов СПЗД вызывает интерес диацереин, поскольку накапливаются данные не только о его влиянии на ОА, но и на некоторые метаболические нарушения. Действие препарата реализуется через ингибицию активации ИЛ-1 и связанных с ним сигнальных путей (киназ - МАРК/ERK) за счет значительного снижения как продукции ICE (IL-1β превращающий фермент/каспаза-1 - ответственна за превращение предшественника IL-1β в нативную форму), так и числа рецепторов к ИЛ-1 на поверхности хондроцитов и синовиоцитов [35]. Кроме этого, диацереин снижает продукцию провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-6 и пр.), оксида азота, металлопротеиназ и т.д., улучшая течение не только ОА, но и некоторых компонентов МС.

Проведенное нами девятимесячное многоцентровое открытое проспективное исследование диацереина у больных с ОА коленных суставов в сочетании с МС показало, что на фоне терапии достаточно быстро и значимо снижаются болевой синдром, скованность, улучшается функциональное состояние суставов и качество жизни пациентов. Кроме этого, продемонстрировано позитивное влияние препарата на некоторые компоненты МС: достоверное снижение ИМТ, уровней ЛПНП, ТГ, глюкозы и мочевой кислоты (рис. 9) [36].

На первом этапе лечения при небольших болях в суставах и с учетом медленного развития эффекта СПЗД назначался парацетамол, но, принимая во внимание увеличивающиеся данные о повышении частоты развития нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, ЖКТ, почек и печени при длительном его применении, препарат рекомендовано назначать короткими курсами и в дозе, не превышающей 3,0 в сутки.

 

Рис. 9. Многоцентровое открытое проспективное исследование по оценке эффективности и безопасности диацерина (Диафлекс Рофмарм) у пациентов с остеоартритом коленных суставов и метаболическим синдромом

 

Помимо парацетамола, рекомендуется назначение локальных нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) до назначения пероральных НПВП, поскольку они обладают умеренным действием на боль, сравнимым с эффектом пероральных НПВП и лучшим профилем безопасности из-за низкой системной адсорбции, особенно по отношению к ЖКТ.

При персистирующей боли рекомендуются системные НПВП, применение которых ассоциируется с широким диапазоном токсичности со стороны ЖКТ, сердечно-сосудистой системы (ССС) и почек, поэтому предлагается осторожный подход к назначению НПВП и ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) с учетом индивидуальных характеристик пациента и ограничением длительности применения препаратов: интермиттирующего или курсового, для минимизации нежелательных явлений.

Препараты гиалуроновой кислоты (ГУК), предназначенные для внутрисуставного введения в качестве «протеза» синовиальной жидкости, рекомендуются больным с коморбидностью, или не ответивших на проводившуюся терапию, или из-за противопоказаний к НПВП [37]. Однако появляются данные о различных механизмах действия ГУК и роли этого метода в лечении больных ОА, создаются комбинированные препараты, например, содержащие натрия гиалуронат и ХС.

Опиоиды рекомендуются только при очень сильной боли, при неэффективности предыдущего лечения, но только на короткий период времени, поскольку их применение может вызывать нежелательные явления со стороны ЖКТ и центральной нервной системы.

При ухудшении качества жизни и отсутствии эффекта от терапевтических методов рекомендуется оперативное лечение.

Таким образом, изменение наших представлений о развитии ОА, понимание того, что ОА представляет собой гетерогенное состояние, что метаболические нарушения играют существенную роль и в развитии, и в прогрессии болезни, дают возможность поиска новых подходов к лечению ОА и заставляют по-новому посмотреть на уже хорошо известные и зарекомендовавшие себя лекарственные средства, которые с успехом могут применяться при определенных фенотипах ОА.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Подготовка и публикация рукописи проведены на личные средства авторского коллектива. Дополнительных источников финансирования не было.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Lyudmila I. Alekseeva

Research Institute of Rheumatogy named after V.A. Nasonova

Author for correspondence.
Email: braell@mail.ru
SPIN-code: 4714-8572

Russian Federation, 34A, Kashirskoe Shosse, Moscow, 115522

MD, PhD

  1. Балабанова Р.М., Дубинина Т.В., Эрдес Ш.Ф. Динамика заболеваемости ревматическими заболеваниями взрослого населения России за 2010–2014 гг. Научно-практическая ревматология. — 2016. — Т.54. — №3. — С.266–270. [Balabanova R.M., Dubinina T.V., Erdes S.F. Trends in the incidence of rheumatic diseases in the adult population of Russia over 2010–2014 Rheumatology Science and Practice. 2016;54(3):266-270. (In Russ.)].
  2. Fernandes JC, Martel-Pelletier J, Pelletier J-P. The role of cytokines in osteoarthritis pathophysiology. Biorheology. 2002;39(1-2):237-246. PMID: 12082286
  3. Malemud CJ. Cytokines as Therapeutic Targets for Osteoarthritis. BioDrugs. 2004;18(1):23-35. doi: 10.2165/00063030-200418010-00003
  4. Blom A, van der Kraan P, van den Berg W. Cytokine Targeting in Osteoarthritis. Curr Drug Targets. 2007;8(2):283-292. doi: 10.2174/138945007779940179
  5. Fan Z, Soder S, Oehler S, et al. Activation of Interleukin-1 Signaling Cascades in Normal and Osteoarthritic Articular Cartilage. Am J Pathol. 2007;171(3):938-946. doi: 10.2353/ajpath.2007.061083
  6. Nathan C, Xie Q. Nitric oxide synthases: Roles, tolls, and controls. Cell. 1994;78(6):915-918. doi: 10.1016/0092-8674(94)90266-6
  7. Daheshia M, Yao JQ. The Interleukin 1β Pathway in the Pathogenesis of Osteoarthritis. J Rheumatol. 2008;35(12):2306-2312. doi: 10.3899/jrheum.080346
  8. Mobasheri A, Bay-Jensen A-C, van Spil WE, Larkin J, Levesque MC. Osteoarthritis Year in Review 2016: biomarkers (biochemical markers). Osteoarthr Cartil. 2017;25(2):199-208. doi: 10.1016/j.joca.2016.12.016
  9. Kraus VB, Blanco FJ, Englund M, Karsdal MA, Lohmander LS. Call for standardized definitions of osteoarthritis and risk stratification for clinical trials and clinical use. Osteoarthr Cartil. 2015;23(8):1233-1241. doi: 10.1016/j.joca.2015.03.036
  10. Zheng H, Chen C. Body mass index and risk of knee osteoarthritis: systematic review and meta-analysis of prospective studies. BMJ Open. 2015;5(12):e007568. doi: 10.1136/bmjopen-2014-007568
  11. Fu Y., Griffin T.M. Obesity, Osteoarthritis and Aging: The Biomechanical Links. In: Gefen A., Benayahu D., editors. The Mechanobiology of Obesity and Related Diseases. Studies in Mechanobiology, Tissue Engineering and Biomaterials, vol 16. Springer, Cham; 2014. p.181-201. doi: 10.1007/8415_2014_178
  12. Wang H, Cheng Y, Shao D, et al. Metabolic Syndrome Increases the Risk for Knee Osteoarthritis: A Meta-Analysis. Evidence-Based Complement Altern Med. 2016;2016:1-7. doi: 10.1155/2016/7242478
  13. Мычка В.Б., Жернакова Ю.В., Чазова И.Е. Рекомендации экспертов всероссийского научного общества кардиологов по диагностике и лечению метаболического синдрома (второй пересмотр) // Dоктор.Ру. – 2010. – №3. – С.15-18. [Mychka VB, Zhernakova YuV, Chazova IYe. Society of Cardiology of the Russian Federation: Guidelines on diagnosis and treatment of the metabolic syndrome (2nd revision). Doktor.ru. 2010;(3):15-18. (In Russ.)].
  14. Yoshimura N, Muraki S, Oka H, et al. Accumulation of metabolic risk factors such as overweight, hypertension, dyslipidaemia, and impaired glucose tolerance raises the risk of occurrence and progression of knee osteoarthritis: a 3-year follow-up of the ROAD study. Osteoarthr Cartil. 2012;20(11):1217-1226. doi: 10.1016/j.joca.2012.06.006
  15. Chadha R. Revealed aspect of metabolic osteoarthritis. J Orthop. 2016;13(4):347-351. doi: 10.1016/j.jor.2016.06.029
  16. Farnaghi S, Crawford R, Xiao Y, Prasadam I. Cholesterol metabolism in pathogenesis of osteoarthritis disease. Int J Rheum Dis. 2017;20(2):131-140. doi: 10.1111/1756-185X.13061
  17. Dell’Isola A, Allan R, Smith SL, Marreiros SSP, Steultjens M. Identification of clinical phenotypes in knee osteoarthritis: a systematic review of the literature. BMC Musculoskelet Disord. 2016;17(1):425. doi: 10.1186/s12891-016-1286-2
  18. Ding X, Zeng C, Wei J, et al. The associations of serum uric acid level and hyperuricemia with knee osteoarthritis. Rheumatol Int. 2016;36(4):567-573. doi: 10.1007/s00296-015-3418-7
  19. Krasnokutsky S, Oshinsky C, Attur M, et al. Serum Urate Levels Predict Joint Space Narrowing in Non‐Gout Patients With Medial Knee Osteoarthritis. Gefen A, Benayahu D, eds. Arthritis Rheumatol. 2017;69(6):1213-1220. doi: 10.1002/art.40069
  20. Hart DJ, Doyle D V, Spector TD. Association between metabolic factors and knee osteoarthritis in women: the Chingford Study. Gefen A, Benayahu D, eds. J Rheumatol. 1995;22(6):1118-1123. PMID: 7674240
  21. Стребкова Е.А., Алексеева Л.И. Остеоартроз и метаболический синдром // Фарматека. — 2015. — №17. — С.15–19. [Strebkova EA, Alekseeva LI. Osteoartroz i metabolicheskii sindrom. Farmateka. 2015;(17):15-19. (In Russ.)]
  22. Lee KM, Chung CY, Sung KH, et al. Risk Factors for Osteoarthritis and Contributing Factors to Current Arthritic Pain in South Korean Older Adults. Gefen A, Benayahu D, eds. Yonsei Med J. 2015;56(1):124. doi: 10.3349/ymj.2015.56.1.124
  23. Bruyère O, Cooper C, Pelletier J-P, et al. An algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis in Europe and internationally: A report from a task force of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2014;44(3):253-263. doi: 10.1016/j.semarthrit.2014.05.014
  24. Bruyère O, Honvo G, Veronese N, et al. An updated algorithm recommendation for the management of knee osteoarthritis from the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO). Semin Arthritis Rheum. 2019;35(12):2306-2312. doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.04.008
  25. Singh JA, Wilt T, MacDonald R. Chondroitin for osteoarthritis. In: Singh JA, editor. Studies in Mechanobiology, Tissue Engineering and Biomaterials. Cochrane Database of Systematic Reviews. Vol 56. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd; 2006:124. doi: 10.1002/14651858.CD005614
  26. Zegels B, Crozes P, Uebelhart D, et al. Equivalence of a single dose (1200 mg) compared to a three-time a day dose (400 mg) of chondroitin 4&6 sulfate in patients with knee osteoarthritis. Results of a randomized double blind placebo controlled study. Osteoarthr Cartil. 2013;21(1):22-27. doi: 10.1016/j.joca.2012.09.017
  27. Pavelká K, Gatterová J, Gollerova V, Urbanová Z, Sedlácková M, Altman R. A 5-year randomized controlled, double-blind study of glycosaminoglycan polysulphuric acid complex (Rumalon®) as a structure modifying therapy in osteoarthritis of the hip and knee. Osteoarthr Cartil. 2000;8(5):335-342. doi: 10.1053/joca.1999.0307
  28. Jay Bollet A. Stimulation of Protein–Chondroitin Sulfate Synthesis by Normal and Osteoarthritic Articular Cartilage. Arthritis Rheum. 1968;11(5):663-673. doi: 10.1002/art.1780110509
  29. Burkhardt D, Ghosh P. Laboratory evaluation of antiarthritic drugs as potential chondroprotective agents. Semin Arthritis Rheum. 1987;17(2 Suppl 1):3-34. PMID: 3333893
  30. Howell DS, Altman RD. Cartilage repair and conservation in osteoarthritis. A brief review of some experimental approaches to chondroprotection. Rheum Dis Clin North Am. 1993;19(3):713-724. PMID: 8210583
  31. Annefeld M, Erne B. The mode of action of a glycosaminoglycan-peptide-complex (Rumalon®) on articular cartilage of the rat in vivo. Clin Rheumatol. 1987;6(3):340-349. doi: 10.1007/BF02206832
  32. Алексеева Л.И., Карякин А.Н., Смирнов А.В., Беневоленская Л.И. Применение Румалона при гонартрозе // Терапевтический архив. — 1997. — №5. — С.64-66. [Alekseeva LI, Karyakin AN, Smirnov AV, Benevolenskaya LI. Primenenie Rumalona pri gonartroze. Therapeutic archive. 1997;(5):64-66. (In Russ.)].
  33. Rejholec V. Long-term studies of antiosteoarthritic drugs: an assessment. Semin Arthritis Rheum. 1987;17(2 Suppl 1):35-53. PMID: 3333894
  34. Rejholec V, Králová M. Langzeitbehandlung der Coxarthrose mit Rumalon®. Aktuelle Rheumatol. 1984;9(S 2):139-148. doi: 10.1055/s-2008-1048133
  35. Martel-Pelletier J, Pelletier J-P. Effects of diacerein at the molecular level in the osteoarthritis disease process. Ther Adv Musculoskelet Dis. 2010;2(2):95-104. doi: 10.1177/1759720X09359104
  36. Алексеева Л.И., Таскина Е.А., Кашеварова Н.Г., и др. Остеоартрит коленных суставов и метаболический синдром: новые подходы к терапии // Научно-практическая ревматология. — 2018. — Т.56. — №2. — С.157-163. [Alekseeva LI, Taskina EA, Kashevarova NG, et al. Knee osteoarthritis and metabolic syndrome: new approaches to therapy. Rheumatology Science and Practice. 2018;56(2):157-163. (In Russ.)].
  37. Honvo G, Reginster J-Y, Rannou F, et al. Safety of Intra-articular Hyaluronic Acid Injections in Osteoarthritis: Outcomes of a Systematic Review and Meta-Analysis. Singh JA, ed. Drugs Aging. 2019;36(S1):101-127. doi: 10.1007/s40266-019-00657-w

Supplementary files

Supplementary Files Action
1. Fig. 1. The prevalence of OA: 11–13% in populations of different countries View (702KB) Indexing metadata
2. Fig. 2. Cartilage destruction in OA View (1MB) Indexing metadata
3. Fig. 3. A new definition of osteoarthritis View (426KB) Indexing metadata
4. Fig. 4. Metabolic Syndrome View (538KB) Indexing metadata
5. Fig. 5. ESCEO algorithm recommendations for the treatment of osteoarthritis [24] View (700KB) Indexing metadata
6. Fig. 6. RUMALON - Mechanisms of action View (1002KB) Indexing metadata
7. Fig. 7. Symptomatic efficacy of Rumalon View (651KB) Indexing metadata
8. Fig. 8. RUMALON: Structurally modifying effect View (657KB) Indexing metadata
9. Fig. 9. A multicenter, open, prospective study evaluating the efficacy and safety of diacerin (Diaflex Rofmarm) in patients with knee osteoarthritis and metabolic syndrome View (726KB) Indexing metadata

Views

Abstract - 168

PDF (Russian) - 97

Cited-By


Dimensions


Copyright (c) 2019 Alekseeva L.I.

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-ShareAlike 4.0 International License.

This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies